根据在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布的一项二期试验的研究结果：PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）联合治疗，在HRR基因突变和/或HRD阳性的晚期肿瘤患者中，显示出很有希望的疗效，特别是在BRCA1/2突变患者中。该联合治疗还展示出了可控的安全性。
研究详情
KEYLYNK-007试验（NCT04123366）招募了HRR基因突变和/或HRD阳性的晚期肿瘤患者，这些患者无法接受治愈性治疗，并在标准治疗后病情进展。符合要求的患者，必须是之前从未用过PARP抑制剂或免疫治疗的初治患者；ECOG体能状态为0或1，意味着患者的身体状况较好，能够承受治疗带来的副作用。
所有三组患者接受每日口服两次奥拉帕尼，每次300mg，双倍剂量（一天共600mg），联合帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，蕞长治疗35个周期。
研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
在基线时（治疗开始时），总体研究人群（共332名患者）的平均年龄为58.5岁（范围19-87岁）。大多数患者为女性（55%），57%的患者ECOG体能状态评分为1（意味着患者可以活动和自理日常生活，但会感到疲劳，无法长时间剧烈活动）。41%的患者对铂类化疗药物有效，也就是所谓的“铂敏感”患者；23%的患者对铂类药物无效，被认为是“抗药”；4%的患者对铂类药物耐药，即一开始有效但很快就失效；33%的患者未接受过铂类药物治疗。患者之前分别接受过0（6%）、1（44%）、2（29%）或3次以上（20%）的系统性化疗。
三组患者的关键数据
1.在平均随访13.4个后，在BRCA1/2突变患者中（亚组1；共132名患者）：
客观缓解率（ORR）为27.3%，意味着有27.3%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中，完全缓解（CR）率为8.3%，意味着有8.3%的患者肿瘤完全消失。
疾病控制率（DCR）为64.4%。
平均缓解持续时间（DOR）为19.1个月。
15个月的DOR率为53.7%，意味着在接受治疗后，仍保持有效缓解状态（即肿瘤持续缩小或不进展）达15个月的患者中，有53.7%的人仍维持这种疗效。
平均无进展生存期（PFS）为4.4个月，意味着一半患者在4.4个月内病情没有恶化。
12个月的PFS率为31.6%，意味着接受治疗后12个月时，仍有31.6%的患者病情没有进展或恶化。
平均总生存期（OS）为14.0个月。
12个月的总生存率为57.2%。
2.在平均随访10.4个后，在非BRCA突变但携带HRR基因突变的患者中（亚组2；共104名患者）：
客观缓解率（ORR）为11.5%，意味着有11.5%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中，完全缓解（CR）率为1.9%，意味着有1.9%的患者肿瘤完全消失。
疾病控制率（DCR）为67.3%。
平均缓解持续时间（DOR）为8.3个月。
15个月的DOR率为47.6%，意味着在接受治疗后，仍保持有效缓解状态（即肿瘤持续缩小或不进展）达15个月的患者中，有47.6%的人仍维持这种疗效。
平均无进展生存期（PFS）为3.7个月，意味着一半患者在3.7个月内病情没有恶化。
12个月的PFS率为9.3%，意味着接受治疗后12个月时，仍有9.3%的患者病情没有进展或恶化。
平均总生存期（OS）为10.4个月。
12个月的总生存率为47.1%。
3.在平均随访10.8个后，在HRR野生型/HRD阳性患者中（亚组3；共96名患者）：
客观缓解率（ORR）为12.5%，意味着有12.5%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中，完全缓解（CR）率为5.2%，意味着有5.2%的患者肿瘤完全消失。
疾病控制率（DCR）为62.5%。
平均缓解持续时间（DOR）为11.5个月。
15个月的DOR率为41.7%，意味着在接受治疗后，仍保持有效缓解状态（即肿瘤持续缩小或不进展）达15个月的患者中，有41.7%的人仍维持这种疗效。
平均无进展生存期（PFS）为4.1个月，意味着一半患者在4.1个月内病情没有恶化。
12个月的PFS率为12.0%，意味着接受治疗后12个月时，仍有12.0%的患者病情没有进展或恶化。
平均总生存期（OS）为10.8个月。
12个月的总生存率为47.9%。
安全性
在总体安全人群中（共332名患者），任何等级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为84%，3-5级TRAEs的发生率为30%。5%的患者因TRAEs中断治疗。发生了一例导致死亡的TRAEs。
蕞常见的任何等级的TRAEs包括贫血（发生率40%）、恶心（36%）和疲劳（15%）。3级及以上的TRAEs包括贫血（17%）、恶心（1.2%）、疲劳（1.0%）、甲状腺功能减退（1.0%）、虚弱（1.0%）和食欲下降（1.0%）。任何等级的免疫介导不良反应包括甲状腺功能减退（任何等级16%；3级及以上1.0%）和甲状腺功能亢进（任何等级5%）。
美国MD安德森癌症中心的Timothy A. Yap博士总结道：“奥拉帕尼和帕博利珠单抗的联合治疗展现了可控的安全性，并且没有新的安全信号。目前正在进行生物标志物分析，探索其他预测反应的生物标志物。”
专家评论
“据我们所知，这是截至目前蕞大的一组特定癌症患者数据，这些患者的肿瘤带有特定基因缺陷（比如HRR突变或HRD阳性），他们接受了PARP抑制剂联合免疫治疗（PD-1或PD-L1抑制剂），用于治疗晚期癌症。这组数据可以帮助我们更清楚地了解这种联合疗法在这类患者中的效果。我们发现，在多种癌症类型中，根据肿瘤的特定基因特征来选择用药的组合治疗，展现出了持续有效的抗癌效果，而这些癌症类型目前还没有被官方批准使用奥拉帕尼和/或帕博利珠单抗。这说明，这种精准组合用药可能对更多癌症患者有帮助。”Timothy A. Yap博士在报告中表示。
来源：
https://www.onclive.com/view/olaparib-plus-pembrolizumab-shows-efficacy-in-hrr-gene-mutated-advanced-tumors-with-without-hrd-positivity
