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摘要
根据发表在《柳叶刀》上的3期KRYSTAL-12试验的结果，对于既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，Adagrasib相较于标准疗法化疗药多西他赛，显著延长了无进展生存期（PFS），并提高了客观缓解率（ORR）。
这些结果支持将Adagrasib作为在既往接受过化疗和免疫治疗后疾病仍然进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者的一种有效治疗选择。
Adagrasib（商品名Krazati）是由美国生物技术公司Mirati Therapeutics研发的一款口服小分子KRAS G12C抑制剂。
无进展生存期（PFS）指从治疗开始到疾病出现进展或患者死亡的时间。
客观缓解率（ORR）指肿瘤显著缩小和完全消失的患者比例。
来源：ChatGPT生成AI示意图
关键数据
在平均随访7.2个月后，数据表明：
➤无进展生存期（PFS）方面：
Adagrasib组的平均无进展生存期（PFS）为5.5个月，多西他赛组为3.8个月。
在所有患者亚组中，Adagrasib都改善了无进展生存期（PFS），包括基线时（治疗开始时）有脑转移的患者。
➤客观缓解率（ORR）方面：
Adagrasib组的客观缓解率（ORR）为32%，意味着有32%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；多西他赛组为9%。
➤疾病控制率（DCR）方面：
Adagrasib组的疾病控制率（DCR）为78%，多西他赛组为59%。
➤缓解持续时间（DOR）方面：
Adagrasib组的平均缓解持续时间（DOR）为8.3个月，多西他赛组为5.4个月。
➤在基线时（治疗开始时）有脑转移的患者中：
Adagrasib组的颅内缓解率为24%，意味着有24%的患者脑转移灶显著缩小；多西他赛组为11%。
Adagrasib组的颅内疾病控制率为82%，意味着有82%的患者脑转移病灶获得稳定或缩小；多西他赛组为56%。
Adagrasib组的平均颅内进展时间为18.6个月，意味着脑转移病灶平均可以维持18.6个月才出现进展；多西他赛组未评估，原因是颅内控制效果差。
关于3期KRYSTAL-12试验
在KRYSTAL-12试验中，共有453名患者按照2:1随机分配：Adagrasib组301人，口服600 mg，每日两次；多西他赛组152人，静脉注射75 mg/m²，每3周一次。
入组条件包括：局部晚期或转移性非小细胞肺癌，携带KRAS G12C突变，既往接受过含铂化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗，具有符合标准的可测量病灶，以及ECOG体能状态评分为0或1（意味着患者几乎没有症状或仅有轻微不适，能正常工作和生活，身体状态良好）。活动性脑转移（指脑部转移瘤没有得到控制，仍在进展或有症状的状态）患者不能入组。
试验的主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、1年OS率、患者报告结局以及安全性。
安全性
Adagrasib组94%的患者出现过治疗相关不良反应（TRAEs），多西他赛组为86%。
Adagrasib组≥3级不良反应（严重）的发生率为47%，多西他赛组为46%。
Adagrasib组因TRAEs导致剂量减少的比例为48%，多西他赛组为24%。
Adagrasib组因TRAEs导致剂量中断的比例为59%，多西他赛组为19%。
Adagrasib组因TRAEs导致停药的比例为8%，多西他赛组为14%。
Adagrasib组蕞常见的≥3级不良反应包括：丙氨酸转氨酶升高（8%）、天门冬氨酸转氨酶升高（6%）和腹泻（5%）。
Adagrasib组有4名患者因治疗相关不良事件死亡，分别为癫痫、肝衰竭、肝缺血和原因不明。
专家评论
该研究的第一作者、法国Villejuif Gustave Roussy医院及巴黎萨克雷大学的Fabrice Barlesi博士与合作者写道：“Adagrasib显著改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），这一点与KRYSTAL-1试验的初步结果一致，也正是该结果支持了Adagrasib在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中的加速或有条件批准。Adagrasib的安全性总体可控，并与之前的报告一致。尽管目前缺乏总生存期数据，但这些结果进一步证明了Adagrasib是KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者在化疗和免疫治疗后疾病进展时的一种有效治疗选择。”
美国食品药品监督管理局（FDA）曾在2022年12月基于2期KRYSTAL-1试验的数据，批准了Adagrasib用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者。
当时的数据显示：在112名可评估患者中，客观缓解率（ORR）为43%，意味着有43%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；平均缓解持续时间（DOR）为8.5个月。
来源：
https://www.cancernetwork.com/view/adagrasib-boosts-pfs-responses-vs-docetaxel-in-kras-g12c-nsclc
