新型CAR-T疗法显著延长致命脑癌患者生存期，一名患者肿瘤完全消失且4年未复发

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摘要

美国斯坦福大学儿科神经肿瘤学Milan Gambhir教授介绍了一种新型CAR-T疗法。该疗法在H3K27M突变型弥漫性中线神经胶质瘤患者（包括脑桥弥漫性内生性胶质瘤和脊髓弥漫性中线胶质瘤）中，展现出了初步的抗肿瘤活性，还显著改善了患者的神经功能。

这是一款靶向GD2的CAR-T疗法。GD2是一种存在于细胞表面的糖脂分子，在正常组织里含量很少，但在某些肿瘤细胞上会大量存在，所以常被用作肿瘤治疗的靶点。

来源：ChatGPT生成AI示意图

一项1期临床研究（NCT04196413）评估了这种CAR-T疗法的安全性和有效性。

入组患者年龄在2-30岁之间，均确诊为H3K27M突变型弥漫性中线神经胶质瘤。研究要求患者必须在完成常规放疗至少4周后，或化疗结束至少3周后才能入组。

Monje教授说：“我们已经看到了这种疗法的潜力，看到一些患者病情有了显著好转，持续了相当长的一段时间，甚至有1位患者实现了持久的完全缓解（即肿瘤完全消失），并且截至目前已4年未复发。我们知道这种疗法确实有效，但仍需要进一步优化，让每一位患者都有这样的反应。”

在与OncLive®的采访中，Monje教授讨论了为什么要开展这种新型靶向GD2的CAR-T疗法的研究、1期临床研究的关键疗效数据以及研究中值得注意的安全性发现。

这项1期研究的背景和动机是什么？

Monje教授：弥漫性中线神经胶质瘤是一种非常可怕的原发性脑癌，通常发生在儿童身上。当然，它在成人，特别是年轻成人中也会出现。现在我们认识到，这类肿瘤可以出现在不同年龄段。它们发生在神经系统的中线部位，所以叫“中线胶质瘤”，包括脑桥弥漫性内生性胶质瘤，以及丘脑和脊髓的类型。这些都是高级别、非常凶险的癌症。脑桥弥漫性胶质瘤患者的平均总生存期（OS）大约只有11个月；而非脑桥型（丘脑或脊髓）患者的平均总生存期（OS）大约是13个月，5年生存率不到1%。

多年来，我的实验室一直在研究这类肿瘤，发现它们会“融入”神经系统。这也是为什么它们能广泛扩散、难以切除。它们甚至会和神经元连接，深入到神经环路里。

那要如何逐个清除癌细胞呢？手术不可行，放疗只能暂时控制，而化疗一直没有有效药物。

在这样的背景下，大约在2015年，CAR-T疗法在血液肿瘤中表现出前景，我的实验室开始思考能否把它应用在脑桥胶质瘤和其他中线胶质瘤上。

我们从细胞表面筛查入手，检测从患者肿瘤中提取的细胞培养物上有哪些抗原。结果发现，它们普遍高表达一种叫GD2的糖脂分子。这让人很兴奋，因为这几乎是理想的靶点——每个肿瘤细胞都有它。为什么呢？因为这种癌症的致病基因突变会导致表观遗传异常（意思是基因本身没有变，但控制基因开关的机制出了问题，导致基因该关的不关、该开的乱开），从而驱动GD2合成酶的高表达。也就是说，带有这种突变的细胞，都会有很高的GD2水平。

Monje教授：早期的结果就带来希望。在前几位接受治疗的患者中，我们看到了有希望的疗效。蕞令人鼓舞的是，不仅仅是肿瘤缩小了，孩子和年轻人的神经功能也明显改善了。

在蕞初的炎症阶段，患者通常会病情加重，需要支持治疗。但随后，我们看到他们恢复了重要的神经功能。比如一名脊髓肿瘤患者，原本下肢瘫痪，还大小便失禁，结果恢复了下肢活动，能在支撑下站立，还恢复了大小便控制。还有一名年轻男性患者，蕞初小脑共济失调（因为小脑受损，身体动作变得不稳，走路东倒西歪，手脚容易抖或不协调）严重，需要坐轮椅出行，但两周后就能和家人一起徒步2英里（大约3.2公里）。

我们看到患者的神经功能显著改善，包括听力恢复、运动功能恢复、味觉恢复及触觉恢复。而且，一名患者甚至出现了完全缓解（即肿瘤完全消失），截至目前已4年未复发，这在这种疾病中是非常惊人的。

不过，患者的反应差异很大。有些患者没有反应，有些只得到短暂改善就失效了，还有些根本没效果。总体来说，患者的反应情况是普遍分布的，并不是只有个别人效果特别好或特别差。通过观察肿瘤体积的变化，我们发现不同患者之间的疗效差别确实很大。

问题是：为什么会这样？这些患者的肿瘤类型是一样的，抗原表达水平也差不多。无论我们在活检还是尸检样本上检测，GD2都高度表达。大家接受的治疗方法也一样。那差别在哪里？我们现在正在深入研究相关样本，寻找影响疗效的因素，希望未来能制定联合方案，让更多患者获得显著反应。这项工作仍在进行中。

研究中的主要安全性发现有哪些？

Monje教授：在这项研究的第一组患者中，我们的设计是先通过静脉输注CAR-T，在患者接受清除淋巴细胞的化疗之后给药。如果病人有影像学或临床反应，再通过头部植入Ommaya导管，进行脑室内给药。

我们事先预料到，在脑干或脊髓等中线部位，炎症反应会比较严重，因此需要多学科团队支持。所以治疗基本都在住院环境中进行，通常是在儿科重症监护病房里，有神经科、神经外科和肿瘤科共同管理。

果然，在静脉输注CAR-T后，我们经常看到患者出现细胞因子释放综合征（CRS）。通常是在给药几天后，患者会高烧。有时伴随低血压，甚至肺水肿。严重的CRS就是这项试验中出现的主要副作用，并且限制了药物能用到的蕞大剂量。但在脑室内给药后，我们没有看到CRS，只有静脉给药时才出现。

我们原本担心会看到很多免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），因为炎症在神经系统中发生，很可能出现意识混乱、失语、共济失调等急性神经毒性。但意外的是，我们几乎没见到ICANS。

不过，我们确实看到了另一种在预料之中的症状，就是和肿瘤部位炎症有关的神经毒性。我们决定给它命名为“肿瘤炎症相关神经毒性”。肿瘤局部有强烈炎症，那个区域的神经功能就会暂时失常。

具体来说，肿瘤炎症相关的神经症状有两种机制。一种是局部肿胀，导致脑组织移位（指由于肿胀或压力增加，脑组织被挤压，偏离了原本正常的位置）或脑积水，甚至脑疝（指颅内压力太高，把脑组织挤压到不该去的地方，导致脑部分结构卡住或被压迫，这是一种非常危险、常常危及生命的情况）。另一种是电生理功能异常，也就是炎症物质影响了神经元的正常工作，但这种影响是可逆的，并没有把神经元损坏，只是暂时导致了功能紊乱。

总的来说，当神经系统周围堆积了很多炎症物质和免疫细胞时，神经功能就会暂时变差。因此我们看到，患者原本的神经症状会在短期内加重，或者出现一些和肿瘤所在位置相关的新症状。这些情况通常持续几天到几周，可逆转。但如果肿瘤在关键位置，比如脑干区域，炎症引起的吞咽或呼吸肌无力就可能非常危险，需要严密监测和支持治疗。

几乎每位患者都出现了这种炎症相关神经毒性。有的只是轻微肢体无力，在炎症期加重，之后恢复。有的则严重到出现梗阻性脑积水，需要通过Ommaya导管引流。还有些甚至接近脑疝。因为这些炎症都发生在脑干或脊髓这样危险的位置，所以我们必须在重症环境里为患者提供全方位支持。

来源：

https://www.onclive.com/view/gd2-directed-car-t-cell-therapy-generates-early-antitumor-activity-in-h3k27m-mutant-diffuse-midline-glioma