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摘要
根据在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的1/2期ALKOVE-1研究的初步分析结果：Neladalkib（代号NVL-655）在ALK阳性实体瘤患者中产生了持久的治疗反应，并具有良好的耐受性，即使是对标准治疗耐药的患者也有疗效。
Neladalkib是由美国Nuvalent公司研发的一种具有脑穿透能力的创新ALK选择性抑制剂。
关键疗效数据
数据截至2025年8月7日。
在所有患者中（共34名）：客观缓解率（ORR）为44%，意味着有44%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
在多种肿瘤类型中均观察到疗效反应。在15名出现缓解的患者中，包括3例结直肠癌、2例胰腺癌、1例肉瘤、2例腹膜间皮瘤、1例肺神经内分泌癌、1例唾液管癌、1例小肠腺癌和1例肾细胞癌。
在未接受过ALK TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗的患者中（共13名）：有9人出现缓解（病情明显好转）。
在接受过ALK TKII（酪氨酸激酶抑制剂）治疗的患者中（共21名）：有6人出现缓解（病情明显好转）。
总体的平均起效时间为6.1周。
大多数患者（80%）在数据截止时仍在用药且未出现疾病进展。
其中一名曾经用过靶向药阿来替尼（Alecensa）的患者，在接受Neladalkib治疗后，脑部病灶完全消失。
安全性
Neladalkib总体耐受良好。平均治疗时长为5.3个月。
治疗相关不良事件（TRAEs）导致8.8%的患者减量，主要包括3级ALT（丙氨酸氨基转移酶）和AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高（各2例）及1级高血糖（1例）；3名患者减量后继续治疗。无4级或5级TRAEs，也无患者因此停药。
出现率超过10%的TRAEs包括：AST升高（任意级38%，3级15%）、ALT升高（35%，15%）、味觉异常（18%，0%）和外周水肿（15%，0%）。
“在ALK阳性实体瘤患者中观察到持久反应，包括一例曾接受过脑穿透型TKI（酪氨酸激酶抑制剂）阿来替尼（Alecensa）治疗的患者，实现了颅内完全缓解，即脑部病灶完全消失。Neladalkib整体耐受性良好，剂量调整率仅为8.8%（只有8.8%的患者需要调整药物剂量），无患者因治疗相关不良事件（TRAEs）停药，其初步安全性结果显示未出现TRK（一类细胞表面受体酪氨酸激酶）相关神经毒性。”澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的Benjamin Solomon博士及其同事在海报中写道。
关于Neladalkib
Neladalkib旨在针对ALK基因异常，包括基因融合（如EML4-ALK）、活化点突变（如ALK F1174L、R1275Q）以及部分缺失等。该药还设计用于抑制或预防ALK G1202R等单一或复合耐药突变。此外，它被开发用于控制脑转移或原发脑肿瘤的进展，并尽量减少神经系统毒性。
虽然ALK改变是多种肿瘤的驱动因素，但目前获批的ALK靶向药物仅限于非小细胞肺癌（NSCLC）、间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）。
在前期研究中，Neladalkib在非小细胞肺癌（NSCLC）、胆管癌、神经母细胞瘤、软组织肉瘤及淋巴瘤模型中都表现出对多种ALK融合、激活性突变和耐药突变的活性。这些实验结果为其在ALK阳性实体瘤中的进一步临床研究提供了依据。
Neladalkib是一种具有脑穿透能力的创新ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK靶向药的局限性。
它能保持对一代、二代、三代ALK抑制剂耐药肿瘤的活性，包括那些带有单一或复合耐药突变（如G1202R）的病例。
此外，Neladalkib被设计为能进入中枢神经系统，改善脑转移患者的治疗效果，同时避免对TRK家族的抑制，从而减少神经系统副作用。
这一系列特性使其有望避免双靶点TRK/ALK抑制剂常见的CNS（中枢神经系统）不良反应，并在各个治疗阶段为患者带来更深、更持久的缓解。
关于ALKOVE-1研究
这项1/2期研究（NCT05384626），纳入了晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）及其他实体瘤患者。
入组标准包括：≥12岁、携带ALK重排或活化突变、具有可评估或可测量病灶。同时携带其他致癌驱动突变的患者被排除。
1期部分为剂量递增设计，用药剂量从每日15 mg至200 mg不等；2期部分采用推荐2期剂量（RP2D）150 mg每日一次，针对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）与其他ALK阳性实体瘤展开。
其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者分为未用过TKI（酪氨酸激酶抑制剂）和用过TKI（酪氨酸激酶抑制剂）两组；其他实体瘤患者需至少接受过1种ALK TKI或系统治疗，或无合适标准治疗方案。
该研究的主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、起效时间、临床获益率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内活性、安全性与耐受性、药代动力学特征及患者报告结局。
先前公布的研究结果
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的先前数据表明，Neladalkib在既往接受过Lorlatinib治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中也有疗效。
研究数据：
在所有剂量组中，客观缓解率（ORR）为38%，意味着有38%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
推荐2期剂量（RP2D）组的客观缓解率（ORR）同样为38%。
所有剂量下平均缓解持续时间（DOR）为14.4个月，意味着对治疗有反应的患者，肿瘤平均能被控制大约14.4个月。78%的患者缓解超过6个月。
RP2D组的平均缓解持续时间（DOR）尚未达到，意味着大部分患者的肿瘤仍在继续控制中。部分反应持续超过6个月。
基于上述试验数据，2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定，用于已接受两种及以上ALK TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
突破性疗法认定（BTD）旨在加速开发和审评用于治疗严重或危及生命疾病的新药，前提是早期临床证据显示，该药物在一个或多个关键疗效指标上可能较现有疗法有显著改善。
当前分析的患者特征
截至2025年6月7日，共纳入34例ALK阳性实体瘤患者，涉及14种肿瘤类型。其中13人未接受过ALK TKI治疗，21人已用过ALK TKI治疗。蕞常见的肿瘤类型为炎性肌纤维母细胞瘤（IMT，10名），其次为结直肠癌（4名）、胰腺癌（3名）和肉瘤（3名）。
总体人群的平均年龄为53岁，女性占53%。ECOG体能评分：0分（意味着患者身体完全正常，没有任何症状，活动能力与健康人无异）占44%，1分（意味着患者有轻微症状，但日常活动基本不受影响，仍能从事轻体力劳动）占56%。约29%有或曾有中枢神经系统转移。绝大多数（97%）存在ALK融合，其中EML4-ALK占32%，STRN-ALK占12%，SPTBN1-ALK占6%，其他类型26%，未知21%。12%的患者存在ALK耐药突变。
患者既往平均接受过2线治疗，62%接受过化疗。接受过ALK TKI的比例为62%，其中18%用过一代药物克唑替尼（Xalkori），47%用过二代药（阿来替尼Alecensa 41%，布加替尼Alunbrig 6%，色瑞替尼Zykadia 6%），24%用过三代药。
Neladalkib的下一步计划
目前，Neladalkib的安全性和有效性仍在ALKOVE-1研究中持续评估，患者入组仍在进行中。
资料来源：
[1]https://www.onclive.com/view/neladalkib-showcases-early-activity-in-alk-solid-tumors
[2]https://investors.nuvalent.com/2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-655
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