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摘要
美国Nuvalent, Inc.公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理其开发的新药Zidesamtinib的新药上市申请（NDA）。
Zidesamtinib是一种仍在研究中的、可进入大脑的、新型ROS1选择性抑制剂，拟用于治疗至少接受过1种ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
FDA预计将在2026年9月18日前做出审批决定，意味着有望在此之前获批上市。
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Zidesamtinib是一款什么药？
Zidesamtinib旨在克服目前已上市ROS1抑制剂所存在的局限性。其设计目标包括：
在已对现有ROS1抑制剂产生耐药的肿瘤中仍保持活性，例如带有ROS1 G2032R等治疗后出现的耐药突变。
此外，Zidesamtinib旨在更好地进入中枢神经系统（CNS），为伴随脑转移的患者提供更好的治疗选择；同时避开了和ROS1很像的TRK受体家族，不去误伤它们。这样有望减少减少常见的中枢神经系统副作用，并实现更深、更持久的肿瘤缓解。
FDA已授予Zidesamtinib用于既往接受过2种或以上ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的突破性疗法认定，并获得用于ROS1阳性NSCLC的孤儿药资格认定。
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申请依据
Nuvalent, Inc.公司的新药上市申请（NDA），基于1/2期ARROS-1临床试验（试验编号NCT05118789）中既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的数据，以及2期试验中未使用过TKI的患者的初步数据。这些结果已于2025年9月在国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会上公布。
研究数据
在1/2期ARROS-1试验中，Zidesamtinib在既往接受过ROS1 TKI治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者中，显示出了良好的抗癌活性。
1.在曾接受过任何ROS1 TKI，不论是否辅助化疗的患者中：
客观缓解率（ORR）为44%，意味着有44%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中完全缓解（CR）为1%，意味着有1%的患者肿瘤完全消失。
在这些患者中，缓解持续至少6、12、18个月的比例分别为84%、78%和62%。
在无进展生存（PFS）方面，达到6、12、18个月及以上的比例分别为57%、48%和40%，意思是57%的患者病情在6个月内没有恶化，48%的患者在12个月内没有恶化，40%的患者在18个月内没有恶化。
2.在只接受过1种ROS1 TKI（Crizotinib或Entrectinib），不论是否使用化疗的患者中：
客观缓解率（ORR）为51%，意味着有51%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中完全缓解（CR）为2%，意味着有2%的患者肿瘤完全消失。
在这些患者中，缓解持续至少6、12、18个月的比例均为93%。
对应的6、12、18个月的PFS率分别为70%、68%和68%，意思是70%的患者病情在6个月内没有恶化，68%的患者在12个月内没有恶化，68%的患者在18个月内没有恶化。
3.在携带ROS1 G2032R耐药突变并接受过任何ROS1 TKI治疗的患者中：
客观缓解率（ORR）为54%，意味着有54%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中，缓解持续至少6、12 个月的比例分别为79%和60%。
颅内缓解率（IC-ORR）为48%，意思是在有脑转移的患者里，有48%的患者脑部肿瘤出现了明显缩小或消失。
颅内完全缓解率为20%，意思是有20%的患者脑部肿瘤完全消失。
颅内缓解持续6、12个月及以上的比例分别为79%和71%。
4.在只使用过1种ROS1 TKI（Crizotinib或Entrectinib）治疗的携带ROS1 G2032R耐药突变的患者中：
客观缓解率（ORR）为83%，意味着有83%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
缓解持续至少6、12个月的比例均为80%。
只使用过Crizotinib的患者，颅内缓解率（IC-ORR）为85%，意思是在有脑转移的患者里，有85%的患者脑部肿瘤出现了明显缩小或消失。
颅内完全缓解率为54%，意思是有54%的患者脑部肿瘤完全消失。
颅内缓解持续6、12个月及以上的比例均为91%。
注：G2032R是ROS1中最顽固的耐药突变，会让大部分已有靶向药失效，是临床上最难治疗、最缺药的患者群体。
安全性
在接受每日100 mg Zidesamtinib治疗的所有患者中，发生率≥15%的任何级别治疗期间不良事件（TEAEs）包括：外周水肿（36%）、便秘（17%）、肌酸激酶升高（16%）、疲劳（16%）以及呼吸困难（15%）。
值得注意的是，仅有的发生率≥15%的与治疗相关不良事件是外周水肿（29%）。
因不良事件导致的减量和停药比例分别为10%和2%。
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ARROS-1试验更多详情
Zidesamtinib目前正在1/2期ARROS-1试验中进行评估，面向晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）及其他实体瘤患者。
已完成的1期部分纳入了既往接受过至少一种ROS1 TKI的ROS1阳性NSCLC患者，或既往接受过治疗的其他ROS1阳性实体瘤患者。
1期研究的主要目标是评估Zidesamtinib的总体安全性与耐受性，其他目标包括确定2期推荐剂量（RP2D）、描述药代动力学特征（研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程），并评估初步的抗肿瘤活性。
正在进行的2期研究，纳入了未使用过TKI和接受过TKI治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、颅内活性、安全性等。
资料来源：
[1]https://www.prnewswire.com/news-releases/nuvalent-announces-fda-acceptance-of-new-drug-application-for-zidesamtinib-for-the-treatment-of-tki-pre-treated-patients-with-advanced-ros1-positive-nsclc-302620883.html
[2]https://www.cancernetwork.com/view/fda-accepts-nda-for-zidesamtinib-in-pretreated-advanced-ros1-nsclc
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