摘要
近日，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了新药Rezatapopt的1期临床研究结果。该药针对携带TP53 Y220C突变、既往接受多线治疗且已发展为局部晚期或转移性实体瘤的患者，显示出初步抗肿瘤活性，整体安全性可控。
在研究中，Rezatapopt在多种肿瘤类型中观察到客观缓解，包括卵巢癌和乳腺癌等。
在全部入组患者中，客观缓解率为20%，意味着有20%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
在KRAS为野生型且接受每日剂量至少1150mg治疗的患者中，客观缓解率为30%，意味着有30%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
来源：《新英格兰医学杂志》官网截图
关于TP53
在正常健康的细胞中，p53是一种关键的抑癌蛋白，它负责监测DNA损伤和细胞应激状态，并在必要时阻止异常细胞继续增殖，从而抑制肿瘤的发生和发展。TP53基因负责编码p53蛋白。
当TP53基因发生突变时，这类突变在多种人类癌症中十分常见，会导致p53蛋白功能丧失或发生改变。功能异常的p53蛋白在癌细胞中可通过改变基因表达调控，促进肿瘤细胞的生长、生存和进展。
TP53被认为是癌症中核心且常见的驱动基因之一，约一半的实体瘤存在TP53突变。然而，由于p53结构复杂且长期缺乏明确的可药物结合位点，几十年来一直被认为难以直接靶向，因此被视为“不可成药”的靶点。
关于TP53 Y220C突变
TP53 Y220C是TP53基因中的一种特定点突变类型。
TP53 Y220C突变已在超过30种不同类型的实体瘤中被发现。在所有癌种中，卵巢癌患者有可能携带TP53 Y220C突变，其次是子宫内膜癌、乳腺癌和肺癌患者。
TP53 Y220C突变会在p53蛋白表面形成一个结构性“小口袋”，导致蛋白构象改变，从而削弱其与DNA结合的能力。由于正常p53功能丧失，突变型p53 Y220C蛋白可能促进肿瘤进展，因此成为某些癌症治疗的重要潜在靶点。
关于Rezatapopt
Rezatapopt由美国PMV Pharmaceuticals公司开发，是一种正在研究中的、首创的口服选择性p53再激活药物，专门靶向发生Y220C突变的p53蛋白。
简单来说，p53原本是人体内负责“看管癌细胞”的关键蛋白，但当发生Y220C突变后，其结构发生改变、功能失灵。Rezatapopt能够精准结合这一突变形成的结构口袋，帮助稳定蛋白结构，使其恢复部分抑癌功能。
研究详情
在这项1期、单臂、剂量递增和剂量优化研究中（临床试验注册号NCT04585750），纳入了既往接受多线治疗、病情已发展为局部晚期或转移性实体瘤的患者，且其肿瘤携带TP53 Y220C突变。入组患者包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种实体瘤类型。
患者接受Rezatapopt治疗，按连续21天为一个治疗周期持续给药。
本研究的主要目标是确定耐受剂量（MTD）和推荐用于2期研究的剂量（RP2D）。主要终点为剂量限制性毒性和不良事件。次要终点包括初步疗效及药代动力学特征。
注：
剂量限制性毒性指临床试验中出现的、足以决定药物耐受剂量的严重副作用。
药代动力学指研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
研究结果
共有77名患者接受Rezatapopt治疗，剂量分为8个递增水平：每日一次150mg、300mg、600mg、1150mg、1500mg、2000mg、2500mg，或每日两次1500mg。耐受剂量为每日两次1500mg。
综合安全性、疗效及药代动力学数据后，研究确定每日一次2000mg（随餐服用）为推荐的2期剂量。
✅疗效数据
在全部患者中，客观缓解率为20%，即有20%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
在KRAS为野生型且接受每日剂量至少1150mg治疗的患者中，客观缓解率为30%，意味着有30%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
在多种肿瘤类型中均观察到客观缓解，包括卵巢癌和乳腺癌等。
所有获得缓解的患者，其肿瘤均携带TP53 Y220C突变且KRAS为野生型。
✅安全性
治疗期间，76名患者（99%）至少发生过1次不良事件，其中29人（38%）为1级或2级（轻度）不良事件。
常见的不良反应包括恶心（发生率58%）、呕吐（44%）、血肌酐升高（39%）、乏力（39%）和贫血（36%）。
与治疗相关的不良事件发生在67名患者（87%）中，其中48人（62%）为1级或2级（轻度）。
2名患者（3%）因治疗相关不良事件停用Rezatapopt。
多数胃肠道不良反应经对症处理后可缓解，且随餐服药可降低发生频率。
治疗期间常见的3级及以上（严重）不良事件为贫血，发生率为16%。
研究结论
在这项针对既往多线治疗晚期实体瘤患者的1期研究中，Rezatapopt在多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性，验证了通过再激活突变型p53进行治疗的可行性，并为后续临床开发奠定了基础。
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资料来源：
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508820
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