近日，美国生物制药公司Nuvalent正式向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新型靶向药Neladalkib（NVL-655）的上市申请，用于治疗既往接受过ALK靶向治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
01
关于ALK阳性肺癌
所谓ALK阳性，到底是什么？
简单来说，肺癌并不是一种病，而是一大类病。其中一小部分（约3%-5%）的肺癌患者体内存在“ALK融合基因”的异常（正常的ALK基因和其他基因错误拼接在一起）。这种异常会让细胞像踩住了“油门”一样，不断分裂增殖，于是肿瘤就长出来了。
这类肺癌，被称为“ALK阳性肺癌”。
过去十几年间，针对这类ALK阳性肺癌的靶向药一个接一个出现：
第一代：克唑替尼
第二代：阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼
第三代：劳拉替尼
这些药物都能针对ALK阳性肺癌，在相当长一段时间内控制住肿瘤的发展。但问题在于，肿瘤在被控制一段时间后，往往会“进化”出一些新的耐药改变，比如G1202R。到了这一步，上述靶向药的效果就会慢慢变差。
很多患者在接受多年靶向治疗后，会逐渐陷入“后续选择越来越少”的境地。此时，有的人不得不转向副作用较大的化疗，有的人则要面对肿瘤再次进展，甚至出现脑转移等更棘手的问题。
而Neladalkib想要解决的，正是这类“重度耐药”患者后续治疗选择不足的问题。
02
新一代ALK靶向药，专管耐药问题
ALK阳性肺癌的治疗，往往像一场“接力赛”。一代靶向药使用后，通常还可以接上二代药，而且疗效往往不错。但随着治疗不断推进，肿瘤也在持续“进化”。
在二代药耐药后，常常会出现一个非常棘手的耐药改变——G1202R。三代药劳拉替尼正是为应对这类耐药问题而开发，但在部分患者中，肿瘤可能叠加多个基因突变，形成“复合突变”，导致劳拉替尼难以完全压制肿瘤。
Neladalkib属于新一代ALK靶向药，重点面向已经对多种ALK靶向药产生耐药的患者。尤其对于携带G1202R耐药突变的人群，它展现出了值得关注的强大治疗潜力。
目前，该药此次申请上市的适用人群为：
晚期或转移性非小细胞肺癌
基因检测为ALK阳性
已经接受过ALK靶向治疗（TKI）
换句话说，无论是已对一代药、二代药还是三代药耐药的患者，都有可能通过该药获益。
那么该药的具体疗效和安全性情况如何？
根据1/2期ALKOVE-1临床试验的数据，该药让31%的患者（既往接受过ALK靶向治疗的人群）肿瘤明显缩小，如果患者未用过三代药劳拉替尼，则肿瘤明显缩小的比例达到46%。
在携带G1202R耐药突变的患者中（既往接受过ALK靶向治疗的人群），该药可使约68%的患者肿瘤明显缩小；而在尚未使用过三代药劳拉替尼的患者中，这一比例可达到83%。
ALK阳性肺癌很容易出现脑转移，而Neladalkib拥有良好的入脑效果。
研究显示，该药让32%的患者脑部病灶显著缩小，如果是未用过劳拉替尼的患者，这个比例高达63%。
该药的疗效持续时间也较长，在肿瘤已经显著缩小的患者中，大约53%-60%的人在随访18个月时仍未耐药。
在安全性方面，该药带来的常见副作用包括肝功能指标升高（ALT/AST）、便秘、味觉改变、水肿、恶心等，但整体可控。大约5%的患者因治疗副作用停药。
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参考来源：
https://www.onclive.com/view/nda-is-submitted-to-fda-for-neladalkib-in-tki-pretreated-advanced-alk-nsclc
