KRAS长期以来一直被认为是“无法成药”的靶点，但如今，新一代疗法正在逐渐打开局面。一些患者已经能够看到肿瘤缩小、生存期延长，而研究人员也正在努力解决耐药问题。
近日，美国Karmanos癌症研究所和韦恩州立大学教授Asfar S. Azmi，在接受肿瘤资讯网站CURE®采访时，解读了KRAS是如何从曾经的“无法下手”，一步步变成如今能够被新药瞄准的治疗目标。
核心内容概述
KRAS之所以难以靶向，是因为它的结构非常特殊。它不像很多蛋白那样，表面有一个适合药物“钻进去、卡得住”的深凹槽。它的外形更像一颗圆滑的高尔夫球，表面只有一些很浅的纹路，药物很难稳定地贴上去、锁住它。
后来，研究人员发现，KRAS会在“开启”和“关闭”两种状态之间切换。“开启”状态会推动癌症发展，而“关闭”状态则会让癌细胞停止生长。在这个切换过程中，会短暂出现一个小开口，这给了科学家设计药物的新机会。
这一发现催生了第一批KRAS抑制剂，尤其是在非小细胞肺癌领域。目前的KRAS G12C抑制剂，客观缓解率大约为30%到40%（意味着有30%到40%的患者肿瘤明显缩小或完全消失），中位无进展生存期约为6个月（意味着一半患者在6个月内病情没有恶化）。对患者来说，这意味着部分人能够看到肿瘤缩小、症状减轻，不过疗效可能不会持续太久。
但耐药仍然是一个重要难题。癌细胞很“狡猾”，一条路被堵住后，可能会马上改走其他路。比如继续借助EGFR等上游信号获得生长动力，也可能在KRAS本身出现新的变化，比如G12D或G12V突变，从而避开现有药物的作用。
为了解决这些问题，新一代疗法已经开始突破G12C限制。泛KRAS抑制剂和泛RAS抑制剂，希望同时针对多种突变。比如研究中的药物RMC-6236，在既往接受过治疗的胰腺癌患者中，中位总生存期为13.2个月（意味着一半患者生存时间超过13.2个月），而历史数据通常只有约6个月。
研究人员也正在探索联合治疗方案，比如将KRAS抑制剂与EGFR抑制剂、化疗或免疫治疗联合使用，希望进一步提高疗效。
展望未来，KRAS靶向治疗可能会成为癌症标准治疗的一部分。更广谱的新型抑制剂，以及让KRAS长期保持“关闭状态”的新技术，也正在持续研发中。
访谈内容
CURE：KRAS突变过去一直被认为很难“下药”。后来研究人员发现了什么，才让它终于有了被药物攻击的机会？
Azmi教授：这是癌症研究中核心、也难攻克的靶点之一。研究人员其实很早就知道KRAS的重要性，但一直认为它很难被药物有效攻击。因为大多数能够作为药物靶点的蛋白，表面都会有比较深的结合口袋，药物可以像钥匙插进锁孔一样“卡进去”。但KRAS不一样，它整体很圆，像一颗高尔夫球，表面只有浅浅的纹路，缺少能让药物稳稳抓住的深凹槽。
后来，研究人员更仔细地研究它的结构后发现，KRAS会在“开启”和“关闭”两种状态之间来回切换。开启时，它会推动癌症发展；关闭时，癌细胞的生长信号就会减弱甚至停下来。但在大多数KRAS突变患者体内，这个蛋白会长期停留在“开启”状态。
化学家后来发现，在KRAS从关闭状态切换到开启状态的过程中，会短暂露出一个小开口。这个转瞬即逝的小开口，成了药物研发的重要突破口。
这也是KRAS靶向治疗真正迈出的第一步。此后，研究人员又陆续发现了更多可以利用的结合位点，甚至开始探索同时针对“开启”和“关闭”状态的药物。随着技术进步，越来越多过去看不见、摸不着的隐藏“口袋”被发现，也推动了多款KRAS新药的开发。
CURE：目前非小细胞肺癌中的KRAS G12C抑制剂，客观缓解率约为30%到40%，中位无进展生存期约为6个月。这样的效果，对患者来说意味着什么？
Azmi教授：从实际角度来说，这些数字意味着，部分患者确实能够从治疗中获得明显获益。有些患者会看到肿瘤缩小、症状改善、生活质量提升。但并不是所有患者都会有效，而且对于部分人来说，疗效可能只是暂时的。
30%到40%的缓解率，意味着大约30%到40%患者的肿瘤会明显缩小。中位无进展生存期6个月，则意味着癌症平均能被控制约6个月，之后可能再次进展。
需要注意的是，这些数据主要来自第一代KRAS抑制剂。目前更新一代的药物正在研发中，目标是进一步提高缓解率，并延长疾病控制时间。
CURE：耐药仍然是KRAS靶向治疗中的主要挑战。癌细胞常见的耐药方式有哪些？
Azmi教授：KRAS是一个非常核心的蛋白，它会驱动多条与癌症相关的信号通路。当其中一条通路被阻断后，其他通路可能会被重新激活。
此外，像EGFR这样的上游蛋白，也可能继续给KRAS提供生长“燃料”。
癌细胞本身也会出现新的基因变化。例如，一个由KRAS G12C突变驱动的肿瘤，后来可能转变为G12D或G12V突变。
与此同时，EGFR、PI3K和MAPK等平行信号通路，也可能重新启动，让癌症即使在治疗过程中依然继续生长。
正因为如此，现在越来越多研究开始探索联合治疗，希望同时封堵多个通路或多种突变。
CURE：除了G12C之外，很多KRAS突变癌症目前仍然缺乏靶向治疗。现在这一领域进展到什么阶段了？
Azmi教授：KRAS G12C常见于非小细胞肺癌，在胰腺癌中则比较少见。相反，KRAS G12D在30%到40%的胰腺癌患者中都会出现。第一代药物主要只能针对G12C。
如今，新一代疗法正在尝试覆盖更广泛的KRAS突变。
泛KRAS抑制剂希望同时针对G12C、G12D、G12V等多种KRAS变异。再进一步，泛RAS抑制剂甚至希望覆盖整个RAS家族，包括KRAS、HRAS和NRAS。
其中一种代表性药物RMC-6236，在胰腺癌中已经显示出令人鼓舞的数据。在既往接受过治疗的患者中，中位总生存期达到13.2个月（意味着一半患者生存时间超过13.2个月）。而在过去，同类患者的中位总生存期通常只有约6个月，这意味着可能出现了具有临床意义的改善。
CURE：现在越来越多KRAS抑制剂联合治疗方案正在被研究。哪些组合有前景？为什么？
Azmi教授：有些联合方案已经获得批准。例如在结直肠癌中，KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂，已经获得监管机构批准。而在胰腺癌中，相关联合方案仍处于研究阶段。
研究人员目前正在探索KRAS抑制剂联合化疗、EGFR抑制剂以及其他靶向药物。
与此同时，KRAS抑制剂联合免疫治疗也备受关注，因为KRAS靶向治疗可能会增强抗肿瘤免疫反应。
此外，临床前研究还尝试了“三联疗法”，同时针对KRAS、EGFR以及其他耐药逃逸通路，在实验模型中显示出较强效果。
这些策略的核心目标，是既压制癌症的“主发动机”，又封堵癌细胞绕过治疗的备用路线。
CURE：未来5到10年，KRAS靶向治疗可能会发展到什么程度？
Azmi教授：近期研究结果表明，RAS靶向治疗未来可能会成为癌症标准治疗的一部分。泛RAS抑制剂未来甚至可能在某些场景中替代化疗，包括二线治疗，甚至部分一线治疗。
未来，患者可能会更加常规地接受基因检测，用来识别RAS突变，并指导治疗选择。联合治疗也有望进一步延长疗效持续时间，并改善患者生存期。
与此同时，一些全新的治疗方向也正在出现。例如RAS催化抑制剂，希望让蛋白长期保持在“关闭状态”。
这些技术目前仍处于早期研发阶段，但可能代表KRAS治疗领域的下一次重大进步。
编者按
Daraxonrasib（RMC-6236）由美国Revolution Medicines公司开发，是一种口服RAS（ON）多选择性抑制剂，主要针对由常见RAS突变驱动的癌症。目前，该药正在晚期胰腺癌领域展现出值得关注的治疗潜力，也被认为是当前胰腺癌新药研发中备受期待的候选药物之一。
RMC-6236目前尚未获得任何监管机构批准，也尚未公布明确上市时间。对于符合条件的国内患者，可尝试申请参加美国正在开展的相关临床试验，以争取使用该药的机会。
盛诺一家已与多家美国知名医院建立合作关系，可协助患者进行临床试验匹配和入组条件评估；如匹配成功，还可提供包括就医安排、临床试验对接在内的全流程支持服务。目前，已有患者通过上述途径赴美，并参与RMC-6236相关临床研究，成功接受该药治疗。
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资料来源：
https://www.curetoday.com/view/what-is-kras-and-why-is-it-so-hard-to-target-in-cancer-
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