黑色素瘤是具侵袭性的皮肤癌。对于携带NRAS基因突变的晚期黑色素瘤患者而言，虽然免疫治疗已经改变了治疗格局，但一旦治疗失败，目前仍缺乏有效的靶向治疗选择。
近日，美国犹他大学Huntsman癌症研究所研究团队发现，一种新型RAS抑制剂Daraxonrasib（研发代号：RMC-6236）在NRAS驱动型黑色素瘤模型中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，能够导致多种模型中的肿瘤缩小。
研究人员表示，这种此前被认为难以靶向的RAS通路，正在成为癌症治疗的新突破方向。基于Daraxonrasib在其他RAS突变癌症（如胰腺癌）中的积极临床表现，该药未来有望进一步进入黑色素瘤临床试验，为免疫治疗无效或无法接受免疫治疗的NRAS突变黑色素瘤患者带来新的治疗希望。
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一项来自美国犹他大学Huntsman癌症研究所的研究显示，一种针对癌症关键信号通路的新型靶向药物，有望成为治疗部分黑色素瘤患者的新选择，并填补晚期患者长期缺乏有效靶向治疗方案的空白。
Huntsman癌症研究所临床前转化研究高级主任、犹他大学皮肤病学教授Martin McMahon博士，对研究性药物Daraxonrasib在NRAS驱动型黑色素瘤中的作用进行了评估。
NRAS驱动型黑色素瘤是一种侵袭性较强的皮肤癌，由NRAS基因发生突变所导致。Daraxonrasib由美国Revolution Medicines公司开发，能够靶向并抑制RAS蛋白。而当RAS蛋白发生异常时，会推动癌症的发展。NRAS属于RAS家族的一种亚型，大约四分之一的黑色素瘤患者存在NRAS基因突变。
近期，Daraxonrasib在治疗转移性胰腺癌3期临床试验中的研究结果显示，患者的生存期延长了一倍。这一结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布时，获得了数千名医生起立鼓掌。Huntsman癌症研究所也是全球仅有的60家参与该项RASolute 302临床试验的医院之一。
McMahon博士表示：“Daraxonrasib在治疗胰腺癌方面取得的巨大成功表明，我们已经进入了一个连难治疗的RAS驱动型癌症都有望得到有效治疗的新时代。我们的研究结果强烈支持，未来将Daraxonrasib用于治疗NRAS驱动型黑色素瘤患者具有很大的临床应用潜力。”
McMahon博士及其团队在多种临床前模型中评估了这种RAS抑制剂的疗效，其中包括来源于患者的黑色素瘤样本。研究结果已发表在美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊《Cancer Research》上。
Huntsman癌症研究所研究科学家、论文第一作者Mona Foth博士表示：“我们所有的NRAS驱动型模型对这种RAS抑制剂都表现出了非常好的反应。实际上，我们很少看到NRAS驱动型肿瘤出现明显缩小。这让人非常振奋，因为这些研究结果未来有可能发展成为一种新的治疗方案，帮助患者战胜疾病。”
黑色素瘤是致死率很高的皮肤癌类型。研究团队希望，他们的研究能够帮助解决转移性黑色素瘤患者目前缺乏有效治疗方案的问题。这类患者通常首先接受免疫治疗，也就是利用患者自身免疫系统来对抗癌症。免疫治疗已经彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗格局。
Foth博士表示，免疫治疗大约对一半黑色素瘤患者有效，而且部分患者能够获得较深且持续时间较长的疗效。如果免疫治疗失败，或者随着时间推移疗效减弱，医生通常会改用靶向治疗作为二线治疗。靶向治疗主要通过攻击驱动癌症生长的异常蛋白及其相关信号通路，从而杀死癌细胞或减缓其生长。
McMahon博士表示：“携带其他基因突变（如BRAF突变）的患者，目前已经有获批的二线靶向治疗方案可供选择。但NRAS驱动型黑色素瘤患者一直缺乏有效的靶向治疗。Daraxonrasib作为一种靶向药物，有望为这些患者提供新的治疗途径，也带来新的希望。”
研究团队还发现，部分模型在治疗过程中逐渐对药物产生了耐药，这也是信号通路靶向治疗中患者常见的问题。研究显示，Daraxonrasib耐药主要与两种机制有关：一种是RAS下游蛋白MEK1发生突变；另一种是伴侣蛋白cyclophilin A表达缺失，而这种蛋白对于Daraxonrasib抑制RAS蛋白发挥作用至关重要。
McMahon博士表示：“未来还需要开展更多研究，寻找以Daraxonrasib为基础的联合用药方案，从而进一步提高患者治疗反应的深度，并延长疗效持续时间。”
McMahon博士和Foth博士希望，未来这款药物能够进入临床试验，为那些无法接受免疫治疗或者免疫治疗无效的黑色素瘤患者提供新的治疗机会。
资料来源：
https://www.onclive.com/view/cutting-edge-drug-shows-promise-for-patients-with-nras-driven-melanoma
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