除了CAR-T疗法，难治的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者还有哪些新希望？

对于多发性骨髓瘤患者来说，最让人头疼的问题之一，就是复发。

“120万一针”，让很多中国人第一次认识了CAR-T。这是一类通过基因技术改造人体免疫T细胞，让它们化身为“抗癌超级战士”的尖端疗法。

*“120万一针”是国内部分早期商业化CAR-T产品广为人知的价格标签，不代表目前所有CAR-T产品价格均为120万元人民币。

这些年，CAR-T在一些复发、难治的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中创造了过去很难想象的疗效，也因此被不少患者视为抗癌的“终极武器”。

一个问题也随之而来：如果连CAR-T治疗都失败了，是不是患者就真的没路可走了？

来源：OncoDaily

近日，一篇发表于OncoDaily的综述指出，CAR-T失败虽然意味着疾病进入更加高风险的阶段，但并不等于进入“终末期”。

真正重要的是重新弄清楚：CAR-T为什么失败、癌细胞发生了什么变化，以及现在还有哪些新的攻击方式可以选择。

而在这个领域，一批新的双抗药物、抗体偶联药物（ADC）、其他靶点CAR-T以及下一代细胞治疗，已经开始为部分患者打开新的生路。

多发性骨髓瘤是一种发生在骨髓里的血液肿瘤。

CAR-T可以简单理解成：把患者自己的免疫细胞抽出来，在实验室里通过基因工程技术“升级改造”，让它们变成能够精准识别和追杀癌细胞的“超级抗癌战士”。

CAR-T治疗后失败，大致有两种完全不同的情况。

第一种是从一开始就没真正压住癌症，这在医学上叫“原发难治”。

第二种则是一开始明明有效，甚至癌症一度已经查不到了，但几个月或几年以后癌症又复发。

这两种情况不能混为一谈。

一般来说，如果CAR-T从一开始就没效果，或者治疗后很快复发，往往说明癌症更加难对付；如果已经稳定了较长时间才复发，后面的情况通常会相对好一些。

所以CAR-T失败以后，医生首先要问的是：

“它到底为什么失败？”

其中一个很常见的原因，是癌细胞学会了“躲猫猫”。

CAR-T需要认准癌细胞身上的一个特定标志才能发动攻击。比如很多治疗淋巴瘤的CAR-T瞄准的是一种叫CD19的目标。

我们可以把CD19想象成癌细胞身上的“制服”。CAR-T就是按照这身制服去抓人。但治疗一段时间以后，一部分癌细胞可能把这身“制服”脱掉，于是肿瘤上的CD19大幅减少甚至消失。

这就导致CAR-T细胞认不出来已经“换衣服”的敌人了。

还有一些患者，则是因为CAR-T细胞在体内数量扩增得不够、存活时间太短，或者长时间作战后逐渐“打累了”，杀伤能力越来越弱。

简单来说，就是CAR-T细胞自己不够给力。

所以说，同样叫“CAR-T后复发”，不同患者背后的原因可能完全不同，治疗也需区别对待。

患者在CAR-T失败后，不应急着换下一个药物方案，而是应该尽快搞清楚原因，以及敌人现阶段的新情报。

• 有些患者需要重新做PET/CT、血液检查；

• 白血病、多发性骨髓瘤等累及骨髓的疾病，还可能需要重新做骨髓检查；

• 必要的时候甚至需要重新取肿瘤组织做活检。

这些动作的目的只有一个：看清楚癌症现在到底变成什么样了。

尤其重要的是重新确认：

• 原来的治疗靶点还在不在？

• 是不是出现了新的治疗靶点？

这些答案，会直接决定下一步还能不能继续沿着原来的方向打，还是应该彻底换一个目标。

总之，不要在没看清敌人之前，就急着开打下一仗。

一旦重新把癌症摸清楚，患者会发现，今天的“后手”，其实比过去多了不少。

1. CAR-T失败后用双抗药物，近半患者再次完全缓解

先看大B细胞淋巴瘤。

CAR-T失败以后，现在一个非常重要的新方向叫双特异性抗体药物（双抗药物）。这种药的原理很好懂：

普通抗体通常只能锁定一个目标，而双抗药物有“两只手”——用一只手负责抓癌细胞，另一只手抓住人体的免疫T细胞，然后把两者直接拉到一起，让T细胞攻击癌细胞。

其中一种双抗药叫Glofitamab，表现非常不错。

2025年发表的一项2期研究，专门纳入了CAR-T治疗失败后的弥漫大B细胞淋巴瘤患者。结果显示：

76.1%的患者治疗后癌症明显减少，其中45.7%的患者达到完全缓解，也就是检查已经看不到明显的淋巴瘤。

显然，CAR-T治疗失败，并不意味着免疫治疗这条路走不通了。有时候，只是需要换一种方式重新发动T细胞。

2. 原来的CAR-T不灵了，“换个靶子”治疗

针对已经“换衣服”的癌细胞，科学家们开始测试新的方法：

美国斯坦福大学的研究人员把CAR-T细胞的治疗靶点从最初的CD19换成CD22。

一项1期研究中共治疗38名大B细胞淋巴瘤患者，其中37人此前都已经在CD19 CAR-T治疗后出现疾病进展。

他们使用了CD22 CAR-T治疗后，68%的患者肿瘤重新缩小。更值得注意的是，53%的患者再次达到完全缓解（肿瘤全消）。

也就是说，对于部分患者：第一次CAR-T失败以后，CAR-T本身这条路未必已经走到头。

目前，这类“CAR-T后再CAR-T”的治疗仍然更多集中在大型医学中心和临床研究中，并不是所有医院都能够提供。

类似的变化也发生在多发性骨髓瘤。目前很多骨髓瘤CAR-T瞄准的靶点是BCMA，但现在，针对BCMA CAR-T治疗失败的患者，科学家们找到了新的治疗靶点——GPRC5D，这是骨髓瘤细胞上的另一个“弱点”。

一项纳入139名BCMA CAR-T治疗后复发患者的国际研究中，28人接受了靶向GPRC5D的双抗Talquetamab治疗，其中79%的人肿瘤再次缓解，39%的人达到完全缓解（检查无明显疾病）。

这类药物和后续新型细胞治疗，目前也正成为美国大型血液肿瘤中心的重要研究方向。

总之，即便“120万一针”的前沿CAR-T治疗失败了，患者在今天依然存在治疗可能。

患者真正需要做得，是在遭遇失败后抓紧时间搞清楚当前肿瘤的最新准确情报，比如当前肿瘤存在哪些基因变异？哪几个变异存在对应的前沿疗法？疗法中哪些已上市、哪些还在大型医学中心进行研究？