本篇所有文字及图片数据均来自：美国临床肿瘤协会ASCO官网发表的《癌症治疗进展》，美国国立癌症研究院官网发布的《肺和支气管癌数据》，丁香园2017年6月26日发表的《非小细胞肺癌诊疗新变革，听听专家们怎么说》，阿斯利康中国网站于2017年3月24日发表的《阿斯利康公司泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）在中国获批》，新英格兰医学期刊2017年2月16日刊载的《奥西替尼或铂-培美曲塞治疗EGFR T790M阳性肺癌》，美国食品药品监督管理局官网于2018年4月18日发布的《FDA批准奥西替尼一线治疗常见EGFR突变的转移性非小细胞肺癌》，新华视点于2015年12月2日发表的《王洁：免疫治疗让肿瘤患者长期生存成为可能》，美国新闻网站medscape发表的《EGFR突变非小细胞肺癌的全球流行病学变化》，基因泰克官网于2018年5月16日发表的《随访三期数据表明基因泰克的Alecensa帮助转移性ALK阳性患者达到中位无进展生存期近3年》，《ALK突变的靶向治疗和药物进展》中国医学科学院 李峻岭，Oncotarget期刊2017年发表的《克唑替尼和下一代ALK抑制剂在ALK阳性非小细胞肺癌患者中的整体生存率：一项法国的回顾性研究》，原始数据请见文末链接。
即便是在医疗技术飞速发展的，人们对 “肺癌”还是唯恐避之不及。甚至在很多人心中，肺癌成了“死亡”与“绝望”的代名词。
可是，事实真是如此吗？得了肺癌真得没有救了吗？
你或许不知道，随着靶向治疗与免疫治疗的发展与兴起，已经有越来越多的肺癌患者迈过5年大关，甚至将癌症变成了像高血压和糖尿病一样的慢性病。
肺癌的死亡率和生存率正在逐年改善。2005-2014这十年间，肺癌的死亡率平均每年都下降2.5%。而肺癌的5年生存率已从1975年的11%提高到了18.6%（2008-2014）。
肺癌的治疗也发生了翻天覆地的变化，近20多年来共发生了3次里程碑式的变革。
#1次变革：化疗
#1次变革始于90年代中期，研究人员发现术后辅助化疗可以延长肺癌患者的生存。另外，将放化疗联用更是可以改善肺癌患者的治疗结局。当时研发出了很多新的化疗药物，比如紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和培美曲赛。时至，这些化疗药物在肺癌治疗中还是发挥着重要的作用。
第二次变革：靶向治疗
2004年，科学家们发现了表皮生长因子受体（EGFR）中的某些突变与EGFR靶向药物（如吉非替易瑞沙）的反应有关。EGFR是一种有助于癌细胞生长的蛋白，约有25%的欧美肺癌患者存在EGFR突变，而在中国大陆非小细胞肺癌患者中的突变比例更是高达50.2%。
对于有EGFR突变的患者，接受针对EGFR突变的靶向药物治疗，它的效果显著优于化疗，患者的中位总生存期（mOS）甚至可以接近5年！可以说，EGFR靶向药物的出现，无疑是这类晚期肺癌患者较大的福音。
在之后的短短几年内，美国FDA又相继批准了多个针对EGFR突变的靶向药物，包括厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼。其中，奥希替尼主要是用于治疗一线耐药的EGFR T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者（今年4月FDA已获批用于一线）。
也是说，即使是一代EGFR靶向药物耐药的患者，只要有T790M突变，依然可以获益于靶向治疗。而且有研究显示，耐药后使用奥希替尼的有效率依旧显著优于化疗，达到了71%（化疗：31%），中位无进展生存达10.1个月（化疗：4.4个月）。这样一来，肺癌患者的生存期又可以进一步延长。
除EGFR突变外，还有一些其他的基因突变也出现了相应的靶向药物。例如，靶向ALK基因的药物克唑替尼，以及后续获批的第二代ALK抑制剂：赛瑞替尼、Alectinib和Brigatinib。
值得一提的是，二代ALK抑制剂Alectinib虽说是在克唑替尼之后获批，但已有多项研究显示一线使用Alectinib的疗效要显著优于克唑替尼，如罗氏公布的新数据显示，对于ALK阳性肺癌患者，直接使用 Alectinib治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这意味着晚期ALK阳性肺癌患者使用Alectinib可以实现近三年的疾病无进展生存。另外，美国对于第三代ALK抑制剂Lorlatinib也正在研究之中。
二代ALK抑制剂Alectinib
2017年，有研究者在《Oncotarget》上发表的一篇文章对ALK靶向药在非小细胞肺癌患者中的疗效做了回顾性分析：
在该研究中，ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者，从诊断出转移性疾病，使用克唑替尼后疾病进展，到后续使用第二代和第三代ALK抑制剂，中位总生存时间达到了惊人的89.6个月，明显优于预期的中位生存时间。
由此可见，这些新一代的靶向药物不仅可以进一步延长肺癌患者的生存，而且还可能产生比一代药物更好的治疗效果。它们不仅改变了以往单一的化疗模式，而且大大提高了晚期肺癌患者的生存和生活质量。靶向药物的不断迭代也让晚期肺癌患者有了更多的治疗可能。
第三次变革：免疫治疗
免疫治疗
2015年，PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab获批用于治疗标准化疗失败的晚期非小细胞肺癌，开启了肺癌治疗的第三次变革，也带领肺癌治疗跨入了一个新的纪元。
中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授曾表示，如果说过去十年是肺癌靶向治疗的十年，那么未来将会是免疫治疗的十年。
果不其然，在短短两三年内，又有多个免疫药物获批上市，如2016年上市的PD-L1抑制剂Atezolizumab以及2018年上半年上市的PD-L1抑制剂Durvalumab。
不仅如此，这些免疫药物面向的肺癌患者群体也变得更加广泛，如Durvalumab治疗的是无法手术的局部晚期非小细胞肺癌。一项针对局部晚期非小细胞肺癌患者的临床试验显示，Durvalumab可延缓疾病进展将近1年的时间。
另外，早期肺癌患者在手术或化疗后使用Nivolumab的临床研究也正在进行中。相信在不远的将来，免疫治疗不仅可以延长晚期肺癌患者的生命，也可以让更多的早期肺癌患者受益。
由于免疫治疗主要是通过对免疫检查点（PD-1/PD-L1）的抑制来激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。因此，即使是那些没有基因突变或是已经没有靶向药物可用的晚期肺癌患者，也有可能获益于免疫药物。
结语
随着靶向和免疫治疗的不断发展，如今的肺癌治疗，早已从化疗为主的治疗模式转变为基于分子分型和免疫机制的治疗，在基因检测指导下进行的个体化治疗正在改变肺癌的治疗历史。晚期肺癌患者也有了长期生存的可能，对于相当一部分患者来说，肺癌变为慢性病已不再是梦！
肺癌靶向及免疫药物汇总
参考链接：
1.美国临床肿瘤协会ASCO官网发表的《癌症治疗进展》
https://www.asco.org/research-progress/reports-studies/clinical-cancer-advances-2018/advances-cancer-treatment
2.美国国立癌症研究院官网发布的《肺和支气管癌数据》
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html
3.丁香园2017年6月26日发表的《非小细胞肺癌诊疗新变革，听听专家们怎么说》
http://thorac.dxy.cn/article/522118
4.阿斯利康中国网站于2017年3月24日发表的《阿斯利康公司泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）在中国获批》
https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2017/_azd9291_.html
5.新英格兰医学期刊2017年2月16日刊载的《奥西替尼或铂-培美曲塞治疗EGFR T790M阳性肺癌》https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612674
6.美国食品药品监督管理局官网于2018年4月18日发布的《FDA批准奥西替尼一线治疗常见EGFR突变的转移性非小细胞肺癌》
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm605113.htm
7.新华视点于2015年12月2日发表的《王洁：免疫治疗让肿瘤患者长期生存成为可能》https://www.sohu.com/a/45940268_114812
8.美国新闻网站medscape发表的《EGFR突变非小细胞肺癌的全球流行病学变化》https://www.medscape.org/viewarticle/806482_3
9.基因泰克官网于2018年5月16日发表的《随访三期数据表明基因泰克的Alecensa帮助转移性ALK阳性患者达到中位无进展生存期近3年》
https://www.gene.com/media/press-releases/14721/2018-05-16/follow-up-phase-iii-data-showed-genentec
10.《ALK突变的靶向治疗和药物进展》中国医学科学院 李峻岭
11. Oncotarget期刊2017年发表的《克唑替尼和下一代ALK抑制剂在ALK阳性非小细胞肺癌患者中的整体生存率：一项法国的回顾性研究》
https://doi.org/10.18632/oncotarget.15746
