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揭开谜底!前列腺癌抵抗免疫治疗,是因为……

时间:2019年12月3日 来自:盛诺一家

实验发现,将TGF-β抑制剂与CTLA-4检查点抑制剂联用于T细胞,可有效抑制小鼠模型中的骨转移瘤生长。Sharma医生表示:“我们正在努力开发抗CTLA-4和抗TGF-β联合治疗方法,并着手开展用该疗法治疗转移性前列腺癌的临床试验。”

我们都知道,T细胞对癌症的免疫治疗的成功至关重要。最近,来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在一项新的研究中,发现转移到骨骼的前列腺癌会引发骨组织破坏,进而阻碍了T细胞的发育,严重影响免疫检查点抑制剂的有效性。


MD Anderson癌症中心的生殖泌尿医学肿瘤学和免疫学教授,Padmanee Sharma医生带着其团队探明了免疫治疗难以对骨转移的前列腺癌起效的原因,并给出了新的治疗建议,可能改善这种治疗抗性。


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他们还强度,需要以不同的眼光看待转移性癌症。Sharma医生表示,“我们往往认为4期疾病是相同的,但其实并非完全一样。我们应该对不同转移部位的免疫微环境进行更多的分析,并在开发新的治疗方法时考虑到这些微环境中免疫反应的不同。”



研究团队发现,肿瘤会对骨骼产生损害,这会导致转化生长因子-β(TGF-β)的高表达。TGF-β使辅助性T细胞(Th细胞)极化为Th17 CD4细胞,而不是抗肿瘤免疫反应所需的Th1 CD4效应细胞。



实验发现,将TGF-β抑制剂与CTLA-4检查点抑制剂联用于T细胞,可有效抑制小鼠模型中的骨转移瘤生长。Sharma医生表示:“我们正在努力开发抗CTLA-4和抗TGF-β联合治疗方法,并着手开展用该疗法治疗转移性前列腺癌的临床试验。”


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大多数前列腺癌患者,最后会进展为致死率很高的转移性去势抵抗性前列腺癌。而患有4期前列腺癌的患者中,约70%~80%的患者会发生骨转移。尽管Sharma及其同事们的近期研究已证明,部分晚期前列腺癌患者可从抗CTLA-4免疫检查点抑制剂(ipilimumab)和抗PD-1免疫检查点抑制剂(nivolumab, 纳武单抗)的联用治疗中获益,但遗憾的是,对于骨转移的患者,该疗法很难起效。


为了弄清治疗无效的原因,研究团队对患者的骨髓进行了研究,对比了治疗前患者的骨髓组织是否发生了变化,试图找到一些线索。接下来又通过动物实验,验证了一些新的治疗方案。


Th1 CD4 T细胞的缺乏


研究团队在使用易普利姆玛治疗的患者的软组织中发现了大量Th1 CD4效应细胞,但骨骼中却基本找不到它们的存在。有趣的是,他们在患者的骨组织里发现了大量的Th17 CD4细胞。


Sharma医生指出:“骨骼中没有Th1 CD4效应细胞,这是个很重要的点。”细胞因子会将辅助性T细胞极化为不同类型,在骨骼微环境中会转化出大量的功能尚不清楚的Th17 CD4效应细胞。


Sharma医生的团队设计了两种小鼠模型,一种代表骨转移和原发性前列腺癌模型,另一种则是软组织转移的模型。实验发现,与在患者中一样,使用易普利姆玛和纳武单抗联合治疗可缩小肿瘤并延长软组织转移的小鼠的存活期,但对原发性前列腺和骨转移瘤小鼠模型的存活率影响很小。



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图丨Pixabay


治疗可以使软组织和骨骼中CD4和CD8 T细胞发生增殖,但未能抑制骨转移瘤的生长。对这些T细胞进行分析发现,发现了其中的原因。骨转移瘤中存在的CD4 T细胞都属于Th17和调节性T细胞(Treg细胞)谱系,在骨转移瘤中不存在Th1效应细胞。


而在皮下模型中,治疗后Th1效应细胞显著增加,Th17细胞和Treg细胞的量下降。


TGF-β会保护骨转移瘤


由于骨髓中Th1细胞的含量少,表明骨骼中的微环境是不同的。研究团队分析对比了小鼠的有肿瘤股骨和无肿瘤股骨组织中13种细胞因子的水平。他们发现,有肿瘤的骨组织中,TGF-β的量显著升高,它不仅会抑制Th1细胞谱系,还会促进Th17细胞和Treg细胞的增殖。Th17细胞的增殖还需要IL-6,正如预期的那样,IL-6在骨髓中的含量也很高。


骨组织中储存着大量的TGF-β,肿瘤的骨转移会导致了异常的骨重塑。研究团队推测,骨重塑导致了前列腺骨转移患者的TGF-β高表达。他们的实验证实,被肿瘤激活的破骨细胞在侵蚀骨骼表面的同时,会释放出过量的TGF-β。



为了在人体试验中验证这一推测,他们比较了健康人、有骨转移的前列腺癌患者和没有骨转移的前列腺癌患者的骨髓样本中TGF-β的表达水平。健康对照者和没有骨转移的前列腺癌患者之间的TGF-β的表达水平几乎没有差异。而发生骨转移的患者,发现了骨骼中TGF-β的高表达。


TGF-β会保护骨转移瘤

阻断并增强免疫疗法


研究团队发现,易普利姆玛和纳武单抗的联合治疗不能抑制骨转移的小鼠的肿瘤增殖,但是加入TGF-β阻断剂后,可以抑制肿瘤增长。抗TGF-β和易普利姆玛的联用也可抑制骨转移肿瘤的生长。该疗法不仅促进了了Th1细胞的增殖,还抑制了Treg细胞的增殖。


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本文所有数据均来自:


[1] MD安德森癌症中心官网发布的《骨转移前列腺癌会通过产生TGF-β来抵抗免疫治疗》,原文链接:https://www.mdanderson.org/newsroom/prostate-cancer-bone-metastases-thwart-immunotherapy-by-producing-transformational-growth-factor-beta.h00-159307779.html



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