研究背景：
在1990年代，雷帕霉素（头一种mTOR抑制剂）作为潜在的针对有害细胞增殖的治疗方法出现后不久，许多癌症专家就希望针对mTOR的新兴药物，成为急性髓细胞白血病（AML）和mTOR活性异常高的其他癌症的复发儿童和成人的突破性靶向治疗。
然而，许多涉及三代mTOR抑制剂的临床试验发现，癌细胞具有一种非凡的能力，能够产生新的细胞来躲避这些药物。反复的失望在一定程度上解释了，为什么尽管多年来白血病预后有了如此多的改善，但仍有一些接受mTOR抑制剂治疗的AML患者出现了致命的复发。
“克服对治疗的耐药性仍然是白血病治疗的圣杯，”辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学主任Dr. Yi Zheng说。“虽然mTOR是AML和许多癌症公认的靶点，但抑制剂试验并未按预期进行。”
现在，由Dr. Zheng及其同事领导的研究提出了一种提高mTOR抑制剂有效性的新方法。虽然这项新研究是基于小鼠模型，但2020年12月21日发表在《美国国家科学院院刊》的研究结果最终可能会改善AML患者以及其它癌症患者的预后。
mTOR抑制剂如何触发警报？
许多科学家记录了雷帕霉素（mTOR）蛋白的机制靶标所起的多用途作用。该蛋白参与调节细胞生长、存活、代谢和免疫。正常mTOR活性的中断与几种癌症和其它疾病有关。因此，靶向mTOR信号通路已成为研究的热点。
辛辛那提儿童中心的新研究为治疗靶向mTOR时发生的情况提供了新的思路。
“通过使用一种新的小鼠模型，我们了解到删除mTOR基因会促使血液干细胞快速繁殖，打开其它途径继续产生新的血细胞。我们还发现，尽管进行了mTOR抑制治疗，白血病细胞使用类似的反应继续增殖，”作为该研究资深作者的Dr. Zheng说。
攻击mTOR实质上会触发造血干细胞的警报，造血干细胞在骨髓深处扮演着血细胞工厂的角色。作为回应，造血干细胞自身开始增殖，产生大量新的、重新连接的血细胞。类似地，用mTOR抑制剂重新连接的癌症干细胞也可以通过新的信号通路而不是mTOR开始增殖。很快，新的癌细胞会使mTOR抑制剂药物失效。
击败安全系统
就像强盗破解银行的警报代码一样，Dr. Zheng的团队发现了当mTOR基因活性被删除时，小鼠的血液干细胞如何重新连接自己。
通过RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq等基因分析工具的组合，研究小组确定造血干细胞通过激活ERK/MNK/eIF4E信号通路来响应mTOR缺失。这增强了RNA聚合酶II的蛋白质翻译，进而促进了c-Myc基因的表达——这使得正常的造血干细胞和白血病干细胞都能茁壮成长。
目前已知的一些药物可以对抗这一替代信号通路，这表明联合疗法可以使用mTOR抑制剂直接攻击AML细胞的产生，同时使用其它药物切断替代的产生途径。
共同作者说，mTOR治疗耐药性可以通过抑制MNK基因、CDK9或c-Myc的活性来抵消。所谓的BET抑制剂可以对c-Myc活性起作用。临床试验中的其它抑制剂也可以对CDK9起作用。
研究的下一步：
辛辛那提儿童中心的科学家们已经开展了一些必要的研究，以准备用于体内试验的联合疗法，从而进行人体临床试验，Dr. Zheng介绍说。
这一过程需要时间，但由于mTOR抑制剂已经在临床试验中进行了广泛的测试，研究人员在探索联合疗法方面已经具有领先优势。
从长远来看，这一发现可能会超出AML。Dr. Zheng说，因为mTOR已经被公认为大多数人类癌症（包括脑瘤等实体肿瘤）的靶点。
来源：
本文编译自Medical Express官网于2020年12月21日发表的《Novel combination therapy may help overcome mTOR drug resistance inAML》
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2020-12-combination-therapy-mtor-drug-resistance.html
编者按：
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