实体肿瘤分为良性和恶性，常见的恶性实体肿瘤有淋巴瘤、儿童肾脏肿瘤、软骨肉瘤和尤文氏家族瘤等，而常见的良性实体肿瘤有淋巴管瘤、血管瘤等。治疗实体肿瘤的方案有手术治疗、化疗和放疗。近几年来，免疫疗法在治疗实体肿瘤上也有良好的表现。溶瘤病毒+CAR-T疗法相结合，能够成功根除实体肿瘤。
近日，在一项新的研究中，美国希望之城国家医疗中心的科学家结合了两种免疫疗法——溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法，克服了肿瘤微环境的影响，成功靶向且根除了原本难以仅用CAR-T疗法治疗的实体瘤。这项研究将有助于推进难治性实体瘤的临床前研究。
在该研究中，希望之城的科学家对溶瘤病毒进行了基因工程设计，使溶瘤病毒进入肿瘤细胞，并迫使癌细胞在细胞表面表达CD19蛋白。然后，科学家能够使用针对CD19的CAR T细胞识别并攻击这些实体瘤。
CD19-CAR-T细胞疗法已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于治疗某些类型的血液癌症，如B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新的研究可能会扩大CD19-CAR-T细胞在治疗实体瘤患者中的用途。
该研究的通讯作者，希望之城血液学和造血细胞移植系的助理教授 Saul Priceman 博士说：“我们的研究表明，溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法进行战略性组合，以更有效地靶向实体瘤。
Priceman补充说：“此外，该治疗平台还克服了实体瘤难以通过免疫疗法治疗的两个主要挑战。有限的既定实体瘤靶标可以通过CAR-T细胞重定向。此外，实体瘤被一堵墙包围着，即所谓的免疫抑制肿瘤微环境。当CAR-T细胞试图进入肿瘤，存活并杀死癌细胞时，由于这种微环境屏障，它无法有效地发挥作用。”
研究人员说：“我们设计这种溶瘤病毒使它能进入癌细胞，利用细胞自身的机制进行自我复制，并使癌细胞表面表达一种众所周知的CAR-T细胞靶点CD19的截短形式。”
研究人员先在实验室中制造了一种溶瘤病毒（OV19t），使其进入肿瘤细胞并产生截短的CD19（CD19t）。他们成功地在三阴性乳腺癌细胞系，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，头颈癌以及脑肿瘤细胞中做到了这一点。然后将CD19-CAR-T细胞与OV19t体外结合并在小鼠中进行治疗研究。
研究人员发现了几个关键点
Priceman实验室的博士后Anthony Park说：“当我们用病毒感染肿瘤细胞时，我们观察到了一个可能起作用的信号。CD19t被肿瘤细胞表达的时间比病毒杀死它们的时间要快得多，这给了我们一个被CD19-CAR-T细胞靶向的机会窗口。两者的结合具有强大的协同作用。”
Park补充说：“免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。经过联合治疗，一旦根除了肿瘤，小鼠就被保护以防止肿瘤复发。实体瘤通常无法激活人体免疫，这意味着它们对使用人体自身免疫系统对抗癌症的疗法没有反应。引入病毒逆转了肿瘤恶劣的微环境，使其更易于接受CAR-T细胞疗法。”
免疫疗法是指人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病的目的。免疫疗法有并发症少、效果好、患者术后恢复快等特点。溶瘤病毒和CAR-T疗法，是免疫疗法中较为重要的两个手段，这次研究发现对治疗实体肿瘤的效果奇佳。这或许能够让实体肿瘤患者，在之后的治疗中有更多的选择，大幅度的提高治疗效果，延长患者生存期。
论文链接：https://stm.sciencemag.org/content/12/559/eaaz1863
