卵巢癌顺铂、卡铂耐药实现70%疾病控制率！美国新型口服药INCB123667临床试验正在招募中！

在卵巢癌以及其他很多癌症的治疗中，“铂类化疗”长期扮演着非常重要的角色。像很多癌症患者熟悉的顺铂、卡铂等药物，都属于铂类化疗。

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过去几十年，无论是刚确诊后的初次治疗，还是复发后的再次治疗，铂类化疗一直是很多癌症治疗方案中的核心组成部分。很多患者通过手术联合铂类化疗，可以获得很好的治疗效果。

但当癌细胞进化出“耐药性”，铂类化疗就不再那么有效了。此时，卵巢癌患者的处境会十分艰难，生存期会显著下降，后续方案的作用往往比较有限。

“铂敏感”和“铂耐药”

简单来说，铂敏感就是患者使用铂类化疗很可能还有效果，铂耐药就是患者使用铂类化疗疗效会明显下降，甚至可能完全没有效果。

具体怎么判断？其实很简单：看患者的复发时间距离上一次铂类化疗结束，【够不够6个月】。

今天我们重点关注的，是铂耐药的患者。

“铂耐药”卵巢癌患者的困境

卵巢癌进入铂耐药阶段，并不意味着患者已经没有治疗选择。医生仍可能根据患者既往治疗情况、肿瘤特征以及身体状态，选择不同方案，例如非铂类化疗、靶向治疗、抗体偶联药物、免疫治疗等。

例如，针对叶酸受体α（FRα）阳性的铂耐药卵巢癌患者，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准抗体偶联药物Mirvetuximab soravtansine（Elahere）。

对于少部分被检测出有MSI-H、dMMR或TMB-H等指标的患者，免疫治疗药物Pembrolizumab（Keytruda）也可能成为治疗选择。

此外，一些被检出BRCA1/2突变或存在“同源重组修复缺陷”（HRD）的患者，PARP抑制剂（如奥拉帕利）这类药物也可能有效。

但问题在于，上述前沿疗法往往只适合特定患者，且疗效也比较有限。也正因此，铂耐药卵巢癌患者整体预后，明显比铂敏感患者差。

2014年，一篇发表在《妇科肿瘤学》上的综述总结提到[1]，铂耐药卵巢癌患者对进一步化疗反应率低，患者的中位生存期不足12个月——这意味着半数人的存活时间低于12个月。

显然，铂耐药卵巢癌患者迫切需要更有效的新疗法。

瞄准耐药癌细胞的“求生通道”

近年来，研究人员发现，一些癌细胞在产生耐药后，会找到自己的“求生通道”。

其中一条，名叫“Cyclin E1/CDK2通路”。

我们可以把这个通路看成一套控制工厂生产速度（癌细胞增殖速度）的系统，一旦打开，就会让癌细胞疯狂增殖，推动肿瘤生长扩散。但想要打开系统，必须让Cyclin E1和CDK2这两个基因异常相结合，因此科学家们认为：

如果能精准阻断其中的CDK2，也许就能让癌细胞丧失重要的增速能力。

因此，美国一家叫Incyte Corporation的药企，开发了一款新型口服CDK2抑制剂——INCB123667。它的作用，就是让CDK2无法启动。

不过，该药能够特别有效的前提是，肿瘤必须被检测出“Cyclin E1过表达”或“CCNE1基因扩增”。

检出上述任意一个基因异常，都表明肿瘤可能更依赖“Cyclin E1/CDK2通路”，CDK2抑制剂有更大概率起效。

INCB123667的研究进展如何？

先说结论：早期试验成功了，INCB123667的疗效数据很不错，验证了科学家的猜想。

在1期临床试验（NCT05238922）中，铂耐药或铂难治的卵巢癌患者测试了INCB123667的安全性和疗效。这些患者都被检测出了CCNE1扩增或Cyclin E1过表达，且既往接受过不超过4种药物方案。

在1B期试验中，14个每天使用100毫克剂量该药的患者疗效最佳。35.7%的人肿瘤大幅缩小，加上肿瘤保持稳定的患者，疾病控制率达到71.4%[2]。

在肿瘤大幅缩小的患者中，半数人可以维持肿瘤缩小超过3.6个月；在全部用药患者中，半数人的肿瘤控制时间超过4.5个月[2]。

INCB123667的安全性整体可控，且没有患者用药后死亡，因副作用导致治疗中断的患者占比为33.3%。比较常见的副作用是恶心、便秘和贫血[2]。

由于早期试验进展顺利，目前该药正在多项临床试验中进行测试，覆盖的癌症以卵巢癌为主，也包括其他多种实体瘤。

该药的全球主要临床试验信息

下面是小编为大家检索和整理出了该药当前的全球主要临床试验信息[3]，以供大家参考。

1期试验目前一共有3项，具体为：

试验1：NCT05238922

针对已经对大量标准治疗耐药、基本没什么可用疗法的晚期或转移性实体瘤（包括卵巢癌、子宫癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等，但排除骨癌）患者，测试该药单用或联合其他抗癌疗法的治疗效果。

试验地点：美国希望之城、纪念斯隆凯特琳癌症中心、克利夫兰医学中心等盛诺一家官方签约合作医院均开展该试验。

试验2（NCT07559474）和试验3（NCT07559396）

这两项试验和癌症患者关系不大，测试的是该药在肝、肾功能极差的人群中的安全性。如果这部分药物代谢能力极差的人都能耐受，那意味着癌症患者也有可能耐受该药。

2期试验目前一共有1项开放招募，具体为：

试验1：NCT07023627

针对被检测出Cyclin E1过表达的铂耐药卵巢癌患者，测试该药的安全性和疗效。 

试验地点：美国加州大学洛杉矶分校医疗中心、哈佛大学医学院合作教学医院麻省总医院、英国皇家马斯登等盛诺一家官方签约合作医院均开展该试验。

3期试验目前一共有1项开放招募，具体为：

试验1：NCT07214779

针对被检测出Cyclin E1过表达的铂耐药卵巢癌患者，比较该药和标准化疗的治疗效果差异。

试验地点：美国希望之城、克利夫兰医学中心、英国皇家马斯登等盛诺一家官方签约合作医院均开展该试验。

*如果中国患者希望用上这款新药，可通过盛诺一家前往上述国外知名医院就医，经医疗团队审慎评估、确认完全符合条件后，可申请参与试验用药。