该研究结果近日刊登在《美国国家科学院院刊》上。
这一突破性研究是通过对患者肝脏样本进行RNA测序分析与转基因小鼠研究相结合实现的，研究团队确定了两个有潜力用于开发酒精性肝病药物的分子靶点——cGAS和Cx32。
“现在我们知道了这一分子信号通路的关键参与者，我们终于有了用于开发治疗方法的药物靶点，”该研究的#1作者、麻省总医院酒精肝中心主任Jay Luther博士表示。
研究人员已经知道，酒精性肝病的肝细胞死亡是由干扰素调节因子(IRF3)驱动的。这一过程还会引发强烈的继发性炎症反应，影响邻近的细胞，最终会导致肝功能衰竭。
但是科学家们一直困惑于酒精是如何激活IRF3的，以及是哪些分子信号通路放大了炎症信号，致使疾病在肝脏中扩散。这一过程的结果是，不管患者有没有戒酒，酒精性肝病都会在某一时刻损害肝脏。
“到目前为止，我们对酒精性肝病的进展方式知之甚少，但当前这项研究解开了这个谜团的关键部分，”该研究的资深作者Suraj J. Patel博士说。
在该研究中，研究团队利用RNA测序技术分析了酒精性肝病患者的肝细胞，这些患者的疾病严重程度差别很大。他们的分析表明，cGAS的表达水平与疾病严重程度有关。
在一项对用酒精喂养的小鼠进行的研究中，他们发现这些小鼠的肝细胞中也有较高水平的cGAS-IRF3通路表达。同时，经过基因改造而具有较低水平的cGAS和IRF3表达的小鼠不易患酒精性肝病。
麻省总医院领导的研究团队确定，cGAS（细胞质传感器环状鸟苷单磷酸-单磷酸腺苷合酶）驱动着被酒精直接损伤的肝细胞及邻近细胞的IRF3激活。他们还指出，Cx32（连接蛋白32）可能是一个新的药物靶点，因为它是cGAS驱动IRF3激活的关键调控因子。
“我们现在拥有了基于证据的用于酒精性肝病药物开发的潜在靶点，真的非常鼓舞人心，”Luther博士说。
来源：
本文编译自麻省总医院官网于2020年5月15日发布的《MassGeneral Researchers Find Potential Drug Treatment Targets for Alcohol-relatedLiver Disease》
原文链接：
https://www.massgeneral.org/news/press-release/researchers-find-potential-drug-treatment-targets-for-alcohol-related-liver-disease
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