摘要
根据发表于《Journal of Clinical Oncology》的1/2期Duravelo-1试验（临床试验注册号NCT04561362）剂量递增和剂量扩展阶段结果，前沿药Zelenectide Pevedotin在晚期实体瘤患者中，显示出积极的抗肿瘤活性，尤其在晚期尿路上皮癌患者中，效果尤为显著。
注：
Zelenectide Pevedotin是一种靶向Nectin-4的自行车毒素偶联物（BTC），所属公司为英国Bicycle Therapeutics plc公司。
Nectin-4是一种在多种肿瘤细胞表面大量表达的“标记物”，正常组织中表达很少，因此常被用作靶向治疗的“定位点”。
来源：摄图网
关键数据
主要疗效分析共纳入42例可评估患者，涵盖所有入组的肿瘤类型，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等。
在总体人群中：
确认的客观缓解率（ORR）为24%，意味着有24%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
在这些缓解患者中，1例达到完全缓解，即肿瘤完全消失；9例达到部分缓解，即肿瘤显著缩小。
临床获益率（CBR）为48%，意思是48%的患者肿瘤没有继续恶化，要么缩小了，要么至少保持稳定。
中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，意思是在对治疗有反应的患者中，一半患者疗效能维持超过11.1个月。
中位随访时间为7.4个月，意思是一半患者被跟踪观察了至少7.4个月。
中位无进展生存期（PFS）为3.6个月，意味着一半患者在3.6个月内病情没有恶化。
在尿路上皮癌可评估患者亚组中（共21例）：
确认的客观缓解率（ORR）为38%，意味着有38%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
临床获益率（CBR）为57%，意思是57%的患者肿瘤没有继续恶化，要么缩小了，要么至少保持稳定。
中位缓解持续时间（DOR）为13.1个月，意思是在对治疗有反应的患者中，一半患者疗效能维持超过13.1个月。
中位随访时间为12.4个月，意思是一半患者被跟踪观察了至少12.4个月。
中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，意味着一半患者在7.4个月内病情没有恶化。
研究人员观察到，抗肿瘤活性在Nectin-4中等至高表达的患者中最为显著，在总体队列中的客观缓解率（ORR）为25%，在尿路上皮癌患者中的客观缓解率（ORR）为38%。
专家总结
“Zelenectide pevedotin是一种新型药物，整体安全性和耐受性良好，并在2期推荐剂量（RP2D）为28天周期每周一次5.0mg/m²以及21天周期第1天和第8天7.5mg/m²时，显示出初步疗效，尤其是在尿路上皮癌患者中，Zelenectide pevedotin有望成为该患者人群治疗路径中的一种有前景的选择，并且可能非常适合作为更早治疗线中的联合治疗伙伴。研究中呈现的结果令人鼓舞，但仍需在未来计划开展的前瞻性研究中加以验证。”法国Gustave Roussy Villejuif药物开发部门的医学肿瘤科医生Capucine Baldini博士在与研究共同作者发表的论文中写道。
研究详情
这项开放标签、多中心的1/2期研究，旨在评估Zelenectide Pevedotin单药治疗或与PD-1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda）联合治疗的效果。
单药剂量递增阶段采用3+3设计，评估多种静脉给药方案。患者接受的研究药物剂量包括：28天为一个周期、每周一次2.5、5.0或7.5mg/m²；28天为一个周期、每2周一次7.5或10.0mg/m²；或21天为一个周期、第1天和第8天给予7.5mg/m²。
最大耐受剂量（MTD）被确定为28天周期、每2周一次7.5mg/m²。基于初步疗效和安全性数据，研究人员最终选择了2个2期推荐剂量（RP2D）：28天周期每周一次5.0mg/m²，以及21天周期第1天和第8天7.5mg/m²。
该研究共纳入49名患者，入组时间为2020年9月至2022年8月。患者中位年龄为66岁（范围35至83岁），其中59%为男性。尿路上皮癌是常见的肿瘤类型，占51%，其次为乳腺癌（14%）、胰腺癌（12%）和肺癌（12%）。
患者既往接受系统治疗的中位治疗线数为3线（范围1至15线）。所有尿路上皮癌患者此前均接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗。此外，总体人群中有59%在基线时（入组时）呈现Nectin-4中高表达。在既往靶向治疗方面，1例尿路上皮癌患者曾接受抗体偶联药物（ADC）sacituzumab govitecan（Trodelvy）治疗，且在入组前无患者接受过抗体偶联药物（ADC）enfortumab vedotin（Padcev）治疗。
本研究该部分的主要终点包括安全性和耐受性，以及最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）的确定。次要终点包括根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）等。
安全性
94%的患者出现了治疗相关不良反应（TRAE），其中39%报告了严重的3级或以上TRAE。
任何级别中常见的不良反应包括恶心（49%）、乏力（39%）、腹泻（29%）和食欲减退（29%）。恶心发生率较高，被认为与在剂量限制性毒性（DLT）评估初期未使用预防性止吐药有关。
注：剂量限制性毒性（DLT）指临床试验中出现的、足以决定药物大耐受剂量的严重副作用。
具有临床意义的治疗相关不良反应（TRAE）包括：33%的患者出现外周神经病变（3/4级2%），22%的患者出现中性粒细胞减少（3/4级16%），22%的患者出现皮肤反应（3/4级2%），20%的患者出现高血糖或新发糖尿病，10%的患者报告了眼部疾病。
63%的患者需要进行剂量调整，主要原因是中性粒细胞减少（16%）和乏力（12%）。3名患者出现剂量限制性毒性（DLT），包括3级乏力、伴发热性中性粒细胞减少和食欲减退的3级疲劳，以及4级（危及生命）败血症。研究期间未观察到5级TRAE（导致死亡）。
资料来源：
https://www.cancernetwork.com/view/zelenectide-pevedotin-displays-antitumor-activity-in-advanced-solid-tumors
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