靶向+化疗也发生进展？一文讲透EGFR突变肺癌耐药后的“破局之道”-出国看病-盛诺一家

当您第一次听到“一线治疗选择奥希替尼联合化疗”时，或许是带着一份更强的期待。确实，像FLAURA2这样的临床研究数据显示，对比单用奥希替尼，这种“强强联合”的方案能带来更长的疾病无进展生存期（PFS）（指从治疗开始到肿瘤发生进展或患者死亡的时间）。但医学的现实是，几乎所有的晚期癌症治疗方案，都可能面临“耐药”这道坎。

图源：AI生成

当医生告知您，尽管用上了一线“加强版”方案，但影像检查显示肿瘤还是进展了，那一刻的焦虑和困惑，我们感同身受。接下来该怎么办？是换一种靶向药，还是回到传统化疗，或是尝试别的疗法？

近期，加州大学戴维斯分校综合癌症中心的Jonathan Riess博士和Nicholas Villanueva博士在一场专业讨论中，就深入探讨了这个问题。他们的核心观点非常明确：当强化的一线治疗方案失效后，下一步绝不是盲目“试药”，而是要先通过科学的手段，搞清楚敌人（也就是癌细胞）发生了什么变化。

这就像一场精密的战争，我方强的首发部队被敌军找到了破解之法，那么在派出第二波部队之前，关键的就是通过侦察，弄明白敌军开发出了什么新式武器，布设了什么新的防线。

一、耐药后的第一步：重新活检，打开“黑匣子”

Riess博士和Villanueva博士强调，在经历了一线强化治疗（如奥希替尼联合化疗）进展后，重要的步骤是进行“再次活检”。

图源：AI生成

为什么初次诊断时的活检结果不够用了？因为癌细胞非常“聪明”，在强大的药物压力下，它们会不断发生变异，进化出新的生存策略，这就是所谓的“获得性耐药”。原来的那个“敌人”已经改头换面，我们必须重新认识它。

再次活检，就是为了打开耐药这个“黑匣子”，看看里面到底发生了什么。医生们提到了两种主要的活检方式：

1.组织活检（Tissue Biopsy）：这是金标准。通过穿刺等方式，直接获取一小块肿瘤组织进行基因测序和病理分析。它的优势是信息全面、准确，不仅能看到基因层面的变化，还能观察到细胞形态的改变。比如，有时候非小细胞肺癌会转变成另一种类型的肺癌——小细胞肺癌，这种变化只有通过组织活检才能确诊。

2.液体活检（Liquid Biopsy）：这是一种更便捷的方式，通过抽取患者的外周血，检测其中的循环肿瘤DNA（ctDNA，癌细胞释放到血液中的DNA碎片）。它的优点是无创、可重复性高，能快速反映全身肿瘤的基因图谱。但它的局限性在于，无法进行病理学诊断，比如无法判断是否发生了向小细胞肺癌的转化。

两位专家的共识是，在条件允许的情况下，组织和液体活检都做，它们可以互为补充，为制定后续治疗策略提供全面的信息。

二、活检要找什么？警惕那些“狡猾”的耐药机制

拿到再次活检的报告，我们具体要关注哪些信息？这背后其实是在寻找导致耐药的元凶。奥希替尼耐药的机制非常复杂，主要可以分为两大类：

图源：AI生成

1.EGFR依赖性耐药（On-target）：癌细胞还在依赖EGFR这条信号通路，但它通过给EGFR基因再次“加密”的方式，让奥希替尼失效。典型的是出现了新的EGFR C797S突变。针对这种情况，第四代EGFR靶向药正在研发中，未来或许能破解这种耐药。

2.EGFR非依赖性耐药（Off-target）：癌细胞另辟蹊径，激活了其他信号通路来绕过被奥希替尼阻断的EGFR通路。常见的“旁路”包括MET基因扩增、HER2扩增、KRAS或BRAF突变等。如果检测到这些变化，后续治疗就可以转向针对性的靶向药物，例如MET抑制剂。

特别需要警惕的一种情况：组织学转化（Histologic Transformation）

Riess博士在讨论中特别提到了“小细胞转化”（small cell transformation）。这是一种相对少见但非常重要的耐药机制。简单来说，就是原来的非小细胞肺癌（NSCLC），在药物压力下，摇身一变成了恶性程度更高、进展速度更快的小细胞肺癌（SCLC）。

据统计，在EGFR靶向药耐药的患者中，约有3%到15%会发生小细胞转化。这种转化一旦发生，意味着原来的EGFR靶向治疗将彻底失效，治疗方案需要完全转向针对小细胞肺癌的化疗方案（通常是依托泊苷联合铂类）。这就是为什么组织活检如此关键，因为只有病理医生在显微镜下亲眼看到细胞形态的改变，才能做出“小细胞转化”的诊断。

三、一线用过化疗，对二线治疗选择有何影响？

FLAURA2方案开启了一线“靶向+化疗”的模式，这也给后续治疗带来了一个新问题：如果患者在一线就已经用过了铂类化疗，那么耐药后，还能不能再用化疗？或者说，应该怎么用？

这也是专家们重点讨论的问题。虽然原文没有展开细节，但我们可以从临床逻辑上理解这一点。如果肿瘤是在包含化疗的方案治疗期间进展的，通常意味着它对当前的化疗药物已经不那么敏感了。

这时候，再次活检的结果就更加重要。如果发现了新的可靶向的突变（如MET扩增），那么首选的自然是对应的靶向药。如果发生了小细胞转化，那么就需要换用针对小细胞肺癌的化疗方案。如果没有任何明确的靶点，可能需要考虑更换化疗方案，或者尝试一些新型的治疗方式。

这个决策过程，需要医生结合患者的具体情况、耐药发生的时间、肿瘤负荷以及活检结果来综合判断。

四、“临床节奏”：当病情等不了基因报告

理论上，我们总希望在拿到详尽的基因报告后再做决策。但现实中，有些患者在耐药后病情进展非常迅速，身体状况急转直下，根本没有足够的时间等待几周才能出来的基因测序结果。

对此，专家们提出了一个非常人性化且现实的概念——“临床节奏”（clinical tempo）。医生需要根据患者的临床状况的紧急程度，来平衡分子检测结果和治疗时机。如果患者症状严重，肿瘤负荷大，身体状况正在快速变差，医生可能会根据经验，先采用一个广谱、有效的治疗方案（比如更换一种化疗方案）来稳定病情，控制住“临床节奏”，为后续的精准治疗争取时间和机会。这体现了临床决策的艺术，既要尊重科学证据，也要充分考虑患者当下的实际情况。

五、未来方向：ADC药物等新疗法带来希望

当奥希替尼和化疗都失效后，我们还有哪些武器？一个备受瞩目的新方向是抗体偶联药物（ADC，Antibody-Drug Conjugates）。

您可以将ADC药物理解为“生物导弹”。它由三部分组成：一个能精准识别癌细胞表面特定蛋白（靶点）的“单克隆抗体”，一个高活性的化疗“弹头”，以及一个连接两者的“连接子”。ADC药物能被抗体精准地带到癌细胞上，然后释放化疗药，从而实现对癌细胞的精准杀伤，同时降低对正常组织的损伤。

在EGFR突变的肺癌领域，已经有几款ADC药物展现出令人鼓舞的前景，它们专门为经历过靶向治疗和化疗的患者设计：

*Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd): 这是一款靶向TROP-2的ADC药物。2025年6月，美国FDA已加速批准其用于治疗既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者。在TROPION-Lung系列研究中，Dato-DXd在这些经多线治疗的患者中，达到了45%的客观缓解率（ORR，指肿瘤缩小达到一定标准的患者比例）。

*Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd): 这是一款靶向HER3的ADC药物。HER3蛋白在EGFR靶向药耐药过程中扮演着重要角色。虽然其新的三期临床试验（HERTHENA-Lung02）在总生存期上未能显示出优于化疗的统计学差异，导致其在美国的上市申请被撤回，但它在无进展生存期和客观缓解率上仍显示出获益。研究者仍在分析哪些特定人群能从这款药物中获益大。

这些新型药物的出现，意味着即使在一线强化治疗失败后，治疗的道路也并未走到尽头。

从奥希替尼单药，到奥希替尼联合化疗，再到耐药后的再次活检和新药探索，EGFR突变肺癌的治疗正在进入一个更加精细化、个体化的时代。

当面临一线强化方案耐药的困境时，请记住，关键的一步是保持冷静，并与您的医生深入沟通。通过再次活检，尽可能清晰地了解耐药背后的机制，是做出正确下一步决策的基石。无论是转向新的靶向治疗，调整化疗方案，还是拥抱ADC这样的创新疗法，科学的侦察和精准的打击，永远是战胜疾病可靠的路径。

如果您或您身边有亲友正遭遇癌症治疗困境，希望到美国、英国和日本等国家的知名医院寻求更好的治疗，或者想要得到国外知名癌症专家的远程指导，请拨打免费咨询电话 400-875-6700 联系我们，盛诺一家可以为您提供专业的就医指导和全球医疗资源快速对接服务。

参考来源：

Riess, J., & Villanueva, N. (2026, April 13). Sequencing Strategies After Frontline Intensification in EGFR-Mutant NSCLC. OncLive. https://www.onclive.com/view/sequencing-strategies-after-frontline-intensification-in-egfr-mutant-nsclc

Targeted Oncology. (2025, June 1). Patritumab Deruxtecan Does Not Improve Overall Survival in EGFR-Mutated NSCLC.

Sharma, S. (2018, August 20). Small Cell Transformation: An Increasingly Common Mechanism of Resistance in EGFR-Mutated Lung Cancer. Targeted Oncology.

OncLive. (2025, June 23). FDA Grants Accelerated Approval to Dato-DXd for EGFR+ NSCLC.

AstraZeneca. (2025, June 23). Datroway approved in the US for patients with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer.

Moro-Sibilot, D. (2020, April 15). Histologic Transformation From NSCLC to SCLC: A Mechanism of Resistance to Osimertinib and Other Agents Targeting EGFR Mutations. ILCN.

Targeted Oncology. (2025, May 30). FDA BLA Pulled for Patritumab Deruxtecan in EGFR+ NSCLC.

Piper-Vallillo, A. J., et al. (2020). Small Cell Lung Cancer Transformation as a Resistance Mechanism to Osimertinib in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Lung Adenocarcinoma: Case Report and Literature Review. Case Reports in Oncology.

Yu, H. A., et al. (2023). Patritumab Deruxtecan in EGFR-mutated NSCLC post EGFR TKI and Chemotherapy. 2 Minute Medicine.

Zhang, T., et al. (2019). Third-Generation TKI Resistance Due to SCLC Transformation: A Case Report and Brief Review. OncoTargets and Therapy.

ESMO. (2024, March 21). Post-progression data confirm the benefits of novel combinations for EGFR-mutated NSCLC.

Wang, S., et al. (2025, December 1). Osimertinib acquired resistance among patients with EGFR-mutated NSCLC: from molecular mechanisms to clinical therapeutic strategies. Journal of Cancer Metastasis and Treatment.

Papadimitrakopoulou, V. A., et al. (2021, October 18). New Mechanisms Under Study to Overcome Osimertinib Resistance in EGFR+ NSCLC. OncLive.

Passiglia, F., et al. (2023). The great need to overcome osimertinib resistance in advanced non-small cell lung cancer: from combination strategies to fourth-generation tyrosine kinase inhibitors. Frontiers in Oncology.

Helissey, C., et al. (2023, October 12). Speeding up Antibody-Drug Conjugate Development in Pretreated EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.