对很多胰腺癌家属来说，KRAS这个词一定不陌生。它是胰腺癌中常见的突变基因，像一个失控的发动机，驱动着癌细胞不停地生长和扩散。过去很多年，医生们都拿这个“发动机”没什么办法，KRAS一度被称为“不可成药”的靶点。直到几年前，针对其中一个特定亚型——KRAS G12C的靶向药上市，比如Sotorasib和Adagrasib，才终于撕开了一个口子。很多家属看到希望，马上就去问医生：“我们是不是也能用？”但得到的答案往往是失望的。因为这些药在胰腺癌里的效果并不理想，更关键的是，能用上的人太少了。而我们今天要聊的这款新药——Daraxonrasib（研发代号MRTX1133），之所以被寄予厚望，就是因为它瞄准了胰腺癌主流且棘手的KRAS亚型。把KRAS突变想象成一个庞大的家族，G12C、G12D、G12V都是其中的成员，基因序列上一个微小的字母差异，就决定了它们是不同的亚型。在肺癌领域，G12C亚型比较常见，大约占13%，所以专门攻击G12C的靶向药能帮助不少肺癌患者。这也是为什么我们总能听到G12C抑制剂在肺癌治疗上取得好消息的原因。大约90%的胰腺导管腺癌（PDAC，常见的胰腺癌类型）都存在KRAS突变，而这其中，占主导地位的不是G12C，而是G12D。这个数字差异，是理解Daraxonrasib重要性的第一个关键。G12C靶向药再好，也只能解决1%-2%的胰腺癌患者的问题。而一款能有效攻击G12D的药物，理论上能覆盖超过三分之一的患者群体。这个潜在获益人群的规模，完全不在一个量级上。过去，医生们面对G12D这个庞大的敌人，手里几乎没有精准的武器。Daraxonrasib的出现，第一次让直接、精准地关闭这个“失控发动机”成为了可能。当然，光有理论上的潜力还不够，关键要看临床试验里的真实疗效。Daraxonrasib目前重要的研究，是一项名为KRYSTAL-10的2期临床试验。这项研究主要看的是，对于已经接受过一线化疗后疾病仍在进展的KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者，使用Daraxonrasib联合标准化疗（西妥昔单抗），对比单纯接受化疗，效果如何。虽然详细数据计划在未来的学术会议上公布，但根据Mirati Therapeutics公司发布的新闻稿，初步结果已经非常鼓舞人心。研究显示，接受Daraxonrasib联合治疗的患者，中位总生存期（Overall Survival, OS，衡量患者从治疗开始到因任何原因死亡的时间长度，是评估抗癌治疗效果重要的金标准之一）达到了13.6个月。而作为对比，历史上单纯接受二线化疗的胰腺癌患者，这个数字通常只有5到6个月左右。同时，Daraxonrasib联合治疗组的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS，指患者在治疗后，疾病没有发生恶化或进展的时间）为5.5个月。更重要的是，联合治疗将患者的疾病进展或死亡风险降低了63%（风险比HR=0.37）。这意味着，Daraxonrasib不仅可能让肿瘤缩小或得到控制，更有可能实实在在地为患者争取到更长的生存时间。对于经历了残酷的一线化疗失败、身体和心理都备受打击的胰腺癌家庭而言，这“多出来”的半年多，是无法用金钱衡量的宝贵时光。另一个值得注意的细节是，Daraxonrasib在临床试验中并不是“单打独斗”，而是与西妥昔单抗（Cetuximab）联合使用。西妥昔单抗是一款靶向EGFR的药物。原来，当我们用药物去抑制KRAS G12D这个靶点时，聪明的癌细胞会试图走“旁路”，激活另一条名为EGFR的信号通路来继续生长，这是一种常见的耐药机制。而Daraxonrasib联合西妥昔单抗，就像是同时切断了两条主干道，让癌细胞无路可走。这种“垂直抑制”的策略，已经被证明在其他KRAS抑制剂的治疗中是有效的，现在看来，它同样适用于G12D靶点。这也给患者和家属一个重要的启示：未来的胰腺癌治疗，很可能不再是单一药物打天下，而是像“鸡尾酒疗法”一样，通过精准的药物组合，来最大化疗效，并延缓耐药的发生。看到这里，大家关心的问题一定是：这个药什么时候能用上？目前，Daraxonrasib还是一款在研药物，没有在全球任何一个国家正式获批上市。根据研发公司发布的信息，他们计划基于KRYSTAL-10研究的数据，在2026年下半年向美国食品药品监督管理局（FDA）递交加速批准的上市申请。如果一切顺利，它可能在2027年在美国获批。“加速批准”是FDA为那些治疗严重疾病、且能解决巨大未满足医疗需求的药物开辟的一条快速通道。Daraxonrasib能够获得这个资格，本身就说明了监管机构对其潜力的认可。对于中国的患者来说，新药从在美国获批到进入中国市场，通常还需要一段时间。不过，通过参加国际多中心临床试验、或者未来通过盛诺一家海外医疗机构以及海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区等政策，可能会有更早接触到这款药物的机会。重要的是，现在就要知道自己或者家人的KRAS突变具体是哪个亚型。如果基因检测报告只写了“KRAS突变”，一定要和医生确认，或者要求检测机构出具更详细的分型报告。明确是G12D突变，才能在机会来临时，第一时间抓住它。Daraxonrasib的意义，还不仅仅是为KRAS G12D突变的胰腺癌患者提供了一个新选择。它更大的价值在于，证明了直接靶向KRAS G12D这条路是走得通的。它的成功，会激励更多的药企投入到这个领域的研发中，未来我们可能会看到更多、更好的G12D抑制剂，甚至还有针对G12V等其他KRAS亚型的药物出现。过去，胰腺癌的治疗选择非常有限，几十年来都以化疗为主，进展缓慢。而现在，以Daraxonrasib为代表的精准靶向治疗，终于让我们看到了撬动这座“冰山”的希望。它就像在漆黑的隧道里点亮的一盏灯，虽然前路依然漫长，但至少我们看到了光，知道了方向。对于每一个正在和胰腺癌抗争的家庭来说，这就是重要的事。
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[1] Mirati Therapeutics. Mirati Presents Positive, Differentiated Adagrasib Monotherapy Clinical Data in Advanced KRAS G12C Solid Tumors at 2022 ESMO Congress. https://www.mirati.com/press-releases/mirati-presents-positive-differentiated-adagrasib-monotherapy-clinical-data-in-advanced-kras-g12c-solid-tumors-at-2022-esmo-congress/[2] Mirati Therapeutics. Mirati Announces Positive Topline Results from the KRYSTAL-10 Phase 2 Study of Daraxonrasib in Combination with Cetuximab in Second-Line KRASG12D-Mutated Pancreatic Cancer. https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2024/Mirati-Announces-Positive-Topline-Results-from-the-KRYSTAL-10-Phase-2-Study-of-Daraxonrasib-in-Combination-with-Cetuximab-in-Second-Line-KRASG12D-Mutated-Pancreatic-Cancer/default.aspx[3] Mirati Therapeutics. Mirati’s Investigational KRASG12D Inhibitor, Daraxonrasib, in Combination with Cetuximab Demonstrated a Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival as a Second-Line Treatment for Patients with Pancreatic Cancer in a Phase 2 Clinical Study. https://www.businesswire.com/news/home/20240603096054/en/Mirati%E2%80%99s-Investigational-KRASG12D-Inhibitor-Daraxonrasib-in-Combination-with-Cetuximab-Demonstrated-a-Statistically-Significant-and-Clinically-Meaningful-Improvement-in-Progression-Free-Survival-as-a-Second-Line-Treatment-for-Patients-with-Pancreatic-Cancer-in-a-Phase-2-Clinical-Study
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