基因检测没突变，就一定无法靶向治疗？两个美国就医案例告诉你答案！

很多晚期肺癌患者拿到基因检测报告时，最关注的一句话是：

“有没有基因突变？”

如果被检出诸如EGFR、ALK、ROS1等驱动肺癌发生发展的基因突变，则患者可以使用先进的靶向药。不少人因此显著改善生活质量并延长生存期。

如果检测结果是“阴性”（意思是没有突变），很多患者会沮丧地认为，没有靶向药可用了。

但现实中，并不一定全是这样。

MD来源：AI原创生成

2017年，65岁的老梁（化名）不幸被确诊为晚期肺腺癌。基因检测结果显示，所有能匹配上靶向药的基因突变都是“阴性”。

当时，晚期肺腺癌患者如不能靶向治疗，通常意味着主要依靠化疗来控制病情。为寻求更多治疗机会，老梁选择前往美国知名癌症专科医院——MD安德森癌症中心就医。

在接下来的4个月里，老梁完成了5个疗程的三种药物联合化疗，效果非常不错。复查显示，他体内已经没有活动性癌症迹象。之后，他开始进行为期4个月的单药维持性化疗。

但几个月后，癌症复发了。

这一次，美国医生为他重新评估了病情，并建议重新进行基因检测。

原因有两个：

其一，肿瘤在治疗后可能发生新的分子变化；其二，不同检测方法能够覆盖的基因和变异类型并不完全相同。

像老梁前一次在国内接受的，是针对有限已知位点的PCR检测；而这一次他在美国接受的是能够覆盖更多基因和变异类型的下一代测序，也就是NGS。

如今的肺癌指南也越来越强调全面的基因检测，尤其是在复杂病例中，组织检测、血液检测以及RNA测序等不同检测方式，可以相互补充，提高发现潜在治疗靶点的机会。[1]

这一次的检测结果显示，老梁的癌细胞存在EGFR20号外显子插入突变。

这是一类比较特别的EGFR基因突变。过去，EGFR 19号外显子缺失和L858R突变患者，往往有较多靶向治疗选择（如易瑞沙、特罗凯、奥希替尼等）；但EGFR 20外显子插入突变当时还没有任何针对性的靶向药获批上市。

巧合的是，当时一款针对这一突变的新型靶向药正在MD安德森癌症中心开展研究。

老梁的美国医生当时告诉他，当时这项试验在全球范围仅在MD安德森开展，并计划招募约40名肺癌患者。

MD安德森癌症中心

不久后，老梁幸运地成为了40名患者之一，开始使用这款名为波齐替尼（Poziotinib）的靶向药。

治疗2周后，老梁的体感大幅好转，从不能平躺转变为可以正常平躺；治疗1个月后，他的胸腔积液从2000ml减少到600ml；治疗2个月后，他的肿瘤减少了大约50%。

通过老梁的案例，我们可以看到：

“没有发现可靶向突变”，只能说明这一次的检测没找到能匹配靶向药的基因异常，并不代表以后，或者把治疗视野扩大到全球以后，永远没有新的机会。

杰克（化名）是一名61岁的美国男性患者，他从不吸烟，却被诊断为转移性肺腺癌，癌症已经扩散。医生为他进行了基因检测，但并没有发现任何可以靶向治疗的EGFR、ALK、ROS1等常见肺癌基因突变。

通常，这个结果意味着患者无法进行靶向治疗。

但美国希望之城（City of Hope）的医疗团队没有轻易放弃，而是为他进行了更深入的检测，结果发现，患者存在一种非常罕见的WDR43::ALK结构异常。[2]

ALK融合是肺癌中非常重要的治疗靶点，但WDR43::ALK属于非常罕见的非典型ALK结构异常，不同基因测序平台之间可能出现不同的解读结果。[2]

也就是说：靶点其实一直存在，只是它并不是一个“标准答案”。

来源：AI原创生成

后面希望之城的医生为患者使用了ALK靶向药Alectinib。一段时间后，杰克的全身肿瘤都消失了（完全缓解），并获得了长期无瘤生存。[2]

通过这个案例，我们可以看到：

某些罕见的基因异常即便存在，也未必能在一次检测中被轻易发现。

如果把时间拨回到老梁确诊的2017年，当时肺癌精准治疗的版图，远没有今天这样丰富。

像曾经帮老梁取得很好疗效的波齐替尼，后来并没有成为EGFR 20号外显子插入突变肺癌的标准治疗。在今天，这类患者已经拥有了更加成熟的治疗选择。

例如，埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞化疗，已经成为EGFR 20号外显子插入突变晚期肺癌的重要一线治疗方案；在接受过含铂化疗后疾病仍然进展的患者中，舒沃替尼等新的口服靶向药也已经进入临床应用。[1][3]

这只是过去几年肺癌精准治疗迅速发展的一个缩影。

曾经数十年被认为“难以成药”的KRAS突变，也已经被攻破了一部分。

比如对于KRAS G12C突变晚期肺癌，美国已经先后批准索托拉西布、阿达格拉西布等靶向药上市。[4][5]

来源：AI原创生成

过去治疗选择有限的HER2突变肺癌，也出现了新的方向。

针对HER2激活突变的晚期非小细胞肺癌，抗体偶联药物Enhertu已经获批应用；对于既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗的EGFR突变晚期肺癌患者，抗体偶联药物Dato-DXd也已经获批。[6][7]

即便是治疗难度极高的小细胞肺癌，如今也出现了全新的治疗机制。

针对癌细胞DLL3靶点的双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗（Tarlatamab），已经获FDA正式批准，用于接受含铂化疗后仍然进展的广泛期小细胞肺癌患者。[8]

ROS1阳性肺癌的治疗选择同样越来越丰富。

除了恩曲替尼等较早使用的药物外，Repotrectinib、Taletrectinib已经相继获批；2026年，Zidesamtinib又获FDA批准，用于既往接受过至少一种ROS1靶向药的晚期ROS1阳性肺癌患者。[1][9]

而这些，还只是已经走到临床应用阶段的药物。更多针对耐药突变和过去“无药可用”靶点的新药，还在临床研究中。

比如：

• 针对奥希替尼耐药后EGFR C797S突变的第四代EGFR靶向药，如JIN-A02、BDTX-1535等。[10][11]

  
  

• 针对包括劳拉替尼耐药后复合ALK突变在内的新一代、第四代ALK抑制剂，如NVL-655。[12]

  
  

• 针对KRAS G12D以及更广泛RAS异常的新一代药物。比如Daraxonrasib已经在接受过治疗的RAS突变晚期肺癌患者中显示出抗肿瘤活性。[13]

  
  

• 针对肺癌不同抗原和免疫靶点探索的CAR-T、TCR-T，以及更多双特异性抗体和ADC药物。

时至今日，越来越多癌症患者面对的问题已经变成：

“这么多药、这么多靶点、这么多临床试验，到底哪一个才真正适合我？”

来源：AI原创生成

医生需要进一步帮患者判断清楚：

• 有没有罕见、特殊的基因突变？

• 治疗出现耐药后，又有了什么耐药突变？

• 第一次检测结果为阴性，是不是样本、检测范围或检测方法存在局限性？

• 检出突变后国内没有可用药，那么在全球范围有没有治疗选择？

总之，精准医疗时代稀缺的不再是前沿抗癌药物，而是能否快速找到真正适合患者的治疗方案。