总所周知，伴随年龄的增长，身体机能的衰弱，人类罹患癌症的风险也会相对增加。肺癌、胃癌、结直肠癌等癌症，老年人患病的几率是高于青年人。伴随医学研究的不断深入，发现老年人血液中的一种物质——甲基丙二酸，或能推动癌症进一步扩散，加重病情。那么，你知道是什么是甲基丙二酸吗？甲基丙二酸和癌症扩散的关系吗？
近日，美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的研究人员在国际权威学术期刊Nature上发表题为：《Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression》的研究论文。与此同时，Nature News对其进行报道。
此项研究指出，一种蛋白质和脂肪代谢产生的副产物——甲基丙二酸(MMA)，会随着人的年龄增长而不断在血液中积累，并可能促进肿扩散！
甲基丙二酸是什么？
甲基丙二酸(MMA)在细胞中产生的量非常少，通常，它会与辅酶A结合，形成甲基丙二酰辅酶A，并在以维生素B12作为辅助因子的反应中转化为琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入三羧酸循环，被分解产生能量。
在一些疾病中，人体无法有效地代谢MMA，导致其毒性在血液中积累。例如，代谢紊乱的甲基丙二酰酸血症，其特征正是由于关键酶的遗传缺陷或维生素B12缺乏，导致甲基丙二酰辅酶A无法转化成琥珀酰辅酶A。
血液中甲基丙二酸浓度水平与癌细胞转移有何关系？
在此项研究中，Ana P. Gomes等人报告称，60岁以上健康人群血液中MMA水平明显高于30岁以下人群。虽然在被研究的个体中，MMA水平的升高并没有导致明显的健康问题，但研究人员发现在肿瘤患者中，高浓度的MMA可以诱导癌细胞转移。
研究团队还证实，老年人的血液中存在的大脂质结构也是其诱导癌细胞转移的关键。从血液中去除这些大脂质结构可以阻止MMA进入细胞，这表明MMA可以与大脂质相结合，进而进入细胞。
甲基丙二酸促进癌细胞转移的分子机制
接下来，Gomes及其同事对MMA在细胞中引发了什么分子变化进行了探究。研究人员检测了MMA处理的细胞的基因表达谱，并将其与未处理的细胞进行了比较。在对MMA的响应中，上调较高的基因之一是SOX4，它编码一个参与调节胚胎发育和癌症进展的转录因子。
对此，Gomes表示：“MMA间接诱导SOX4表达的增加，进而引发基因表达的广泛重编程，并随后将癌细胞转化为转移状态。”
那么，MMA如何在分子水平上刺激与癌细胞转移相关的基因表达变化呢？
Gomes等推测，MMA激活TGF-β2基因的转录，该基因是TGF-β信号通路的一部分，进而促进SOX4的表达，但MMA如何增强TGF-2的转录仍有待观察。
甲基丙二酸或可成为癌症治疗新靶点
与此同时，研究团队还表明，脂质在MMA驱动的癌细胞转移中有双重作用。以MMA衍生的脂肪酸的形式存在；其次则是大脂质帮助MMA穿过细胞膜。值得注意的是，随着年龄增长，脂质胆固醇水平会上升——这与血液中MMA水平的上升是重叠的。
而在目前的研究中，Gomes等观察到的脂类结构可能与胆固醇有关。如果是这样的话，抗胆固醇治疗可能会降低MMA的水平并减缓其进入细胞的速度，或可用于癌细胞转移患者的治疗。
除此之外，研究人员还表示，低蛋白饮食可以减少MMA的底物并可能增强抗癌免疫反应。与此同时，有研究表明高蛋白摄入显著增加了50至65岁人群死于癌症的风险，尽管这在65岁以上人群中存在相反的相关性，但也揭示了蛋白质摄入量和年龄相关癌症风险之间的复杂关系。
值得一提的是，癌症的发生和扩散是不同的过程，涉及不同的分子机制。在这项研究中，所有血浆中MMA水平较高的人似乎都没有癌症，这表明MMA的作用是针对癌症在体内的扩散，而不是针对癌症的初始形成。
癌症转移扩散是病情进入中晚期的标志性特征之一，这个时候的治疗难度直线上升。这次研究不仅发现血液中的甲基丙二酸会跟随年龄的增长而逐渐积累，同时对于发现新靶点，预防和治疗癌症扩散等有非常积极的意义。美国每年都会开展大量的临床试验，来验证新疗法和新药的相关数据，这也是国内晚期的癌症患者寻求新疗法的好机会，来提高治疗效果。
【参考文献】
[1] Gomes, A.P., Ilter, D., Low, V. et al. Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2630-0
[2] Wang H, Zhang XH. Molecules in the blood of older people promote cancer spread [published online ahead of print, 2020 Aug 19]. Nature. 2020;10.1038/d41586-020-02381-7. doi:10.1038/d41586-020-02381-7
