研究发现，一款前沿的代谢抑制剂——谷氨酰胺抑制剂，可通过与靶向药联合，用于治疗肺癌患者。值得注意的是，大约四分之一的肺鳞癌和KRAS突变型非小细胞肺癌患者，都可能成为此类新型疗法的潜在受益者。
加州大学戴维斯分校医学副教授、医学博士Jonathan Wesley Riess表示，谷氨酰胺酶抑制剂和mTOR抑制剂组合，可能是针对携带NFE2L2或KEAP1突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新策略。
*注：谷氨酰胺酶抑制剂是一种可以用来阻碍癌细胞获取能量的药物。
在第23届国际肺癌年会期间，Riess博士接受了专业医学期刊网站Onclive采访，并交流讨论了一项I期临床试验（NCT04250545）。该试验内容是测试mTOR抑制剂Sapanisertib联合谷氨酰胺酶抑制剂telaglenstat的联合方案治疗特定非小细胞肺癌。谷氨酰胺属于一种线粒体酶，通过将谷氨酰胺转化为谷氨酸，可为癌症生长、增殖提供所需的能量。在癌症当中，谷氨酰胺代谢以及糖酵解代谢，属于癌细胞获取能量、供给细胞不断增殖的重要方式，因此，抑制谷氨酰胺有助于阻碍癌细胞获取能量（相当于断了它们的“粮道”）。
大约四分之一的肺鳞癌以及四分之一的KRAS突变型非小细胞肺癌患者，会携带有NFE2L2突变和KEAP1突变。临床前研究表明，携带这些突变的肺癌患者，可能对mTOR抑制剂和谷氨酰胺抑制剂联合疗法特别敏感。美国国家癌症研究所赞助的I期临床试验（NCT04250545）研究了联合疗法对于携带KRAS/KEAP1共突变型非小细胞肺癌，以及携带NFE2L2突变型肺鳞癌的有效性。
来自加州大学洛杉矶分校David Shackelford 实验室的其他临床前数据表明，mTOR抑制作为单药在肺鳞癌中不成功的原因之一，是对NFE2L2和KEAP1突变没有选择性。除此之外，当癌细胞通过糖酵解获取能量的渠道被mTOR抑制剂阻断时，癌细胞可转换为谷氨酰胺代谢模式获取能量，通过谷氨酰胺—谷氨酸的路径进入到代谢循环。
因此，通过联用mTOR抑制剂和谷氨酰胺抑制剂，可同时阻断两条癌细胞“粮道”，可能起到很好的治疗效果，这就是此项研究的方向。
Riess博士表示，目前尚没有针对NFE2L2突变或者KRAS/KEAP1共突变的肺癌靶向疗法可用。另外，KRAS/KEAP1共突变型非小细胞肺癌患者对KRAS G12C抑制剂（如AMG510，中文名索托拉西布）不那么敏感，因此，也需要对谷氨酰胺抑制剂与KRAS抑制剂的组合疗法进行研究，以获取进一步的数据。
*注：针对肺癌KRAS G12C突变的前沿靶向药AMG510已经可以在海南盛诺一家诊所用上了，如有需求，请联系我们。
本文编译自Onclive网站2022年7月30日发布的《Glutaminase Inhibition Represents Novel Treatment Strategy in NFE2L2- and KEAP1-Mutated NSCLC》，原文链接：https://www.onclive.com/view/glutaminase-inhibition-represents-novel-treatment-strategy-in-nfe2l2--and-keap1-mutated-nsclc
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