FGFR是一类容易发生过表达、点突变、基因异位等基因突变的抗癌靶点，尤其在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌、膀胱癌等实体瘤中常会出现。因此，能够靶向FGFR的抑制剂，如今已经成为肿瘤治疗的重要手段。
在多种癌症当中，膀胱癌（属于尿路上皮癌的一种）和肝内胆管癌中出现FGFR基因突变的比例更高。近日，医学博士Mitesh J. Borad解释了FGFR突变如何影响胆管癌和尿路上皮癌的治疗策略，讨论了促使该领域进一步研究的FGFR耐药机制，并强调了KN-4802试验的基本原理。
新一代FGFR抑制剂KIN-3248代表了一类靶向药，它们有可能在治疗FGFR基因突变的尿路上皮癌和胆管癌患者中提高疗效并降低毒性，Borad博士如此介绍。KIN-3248将在1期KN-4802试验（NCT05242822）中进行研究，用于治疗携带FGFR2和FGFR3基因突变的晚期实体瘤患者.这种抑制剂以及RLY-4008等药物正在FGFR2突变的胆管癌患者中进行研究，可能有助于对FGFR基因突变的癌症进行更具针对性的新型治疗。“我们希望看到的更具体，毒性更小，更耐用且对更多患者有益的药物，”Borad博士在接受OncLive采访时说。采访中，Borad博士解释了FGFR基因突变如何影响胆管癌和尿路上皮癌的治疗策略，讨论了促使该领域进一步研究的FGFR耐药机制，并强调了KN-4802试验的基本原理。Borad博士是亚利桑那州凤凰城妙佑医疗国际综合癌症中心肿瘤内科的肿瘤科医生。- FGFR基因突变在胆管癌和尿路上皮癌中的普遍程度如何？
FGFR通路改变在许多实体瘤和一些血液恶性肿瘤中普遍存在。其中，FGFR2融合突变在包括肝内胆管癌在内的一些癌症中，发生率估计在10%左右。还有FGFR2点突变，发生率为3%-4%，主要见于肝内胆管癌，在肝外和肺门胆管癌中该突变出现概率较小。在膀胱癌中，基因突变主要发生在FGFR3中，更常见的是外显子7和外显子10的点突变。在膀胱癌中，具体的突变发生率可能各不相同，但范围从20%到40%，取决于膀胱癌的亚型，如肌肉侵袭性、非肌肉侵入性、管腔等等。据粗略估计，30%的膀胱癌有FGFR3突变。总之，肝内胆管癌和膀胱癌，都是相对较为常见的FGFR突变型癌症。- FGFR基因突变如何影响标准疗法在这些癌症中的疗效？
这个问题仍在研究。例如，在胆管癌中，尚不清楚具有这些融合突变或点突变的患者是否对化疗有反应，或者他们是否会对免疫疗法有反应。随着胆道癌3期TOPAZ-1研究（NCT03875235）的出现，该问题将进一步研究以确定这些肿瘤是否对标准疗法或多或少有反应。在其他癌症中，例如存在EGFR和ALK改变的肺癌，患者在靶向治疗中收益非常高。胆管癌可能蕞终也会出现类似情况，但这仍在评估中。在膀胱癌中，数据表明患者似乎一线治疗中对免疫疗法和化疗的反应较差，但更大规模的研究需要明确这一点。- FGFR有哪些已知的耐药机制，目前对发生获得性耐药的患者的治疗标准是什么？
我们已经在肺癌中看到，携带EGFR、ALK等基因突变的患者可以从第一代抑制剂开始治疗，当随后开发出更好的下一代药物时，患者可以继续用药延长疾病控制时长。我们对FGFR2和FGFR3的理解是，这类靶点的耐药机制可以是FGFR通路中或通路外。当FGFR突变耐药靶点处于FGFR通路中时，可能是FGFR2或FGFR3的点突变，通常可以通过液体活检分析来确定这一点。当FGFR通路出现耐药时，你需要能够覆盖许多这些不同基因突变的药物，因为一条通路上往往可能有多种耐药机制。目前FGFR靶点治疗还没有形成标准，但例如胆管癌，Futibatinib（Lytgobi）在既往用过其他治疗的患者身上一直表现很活跃。还有较新的三代抑制剂，如RLY-4008，其初步数据显示即使在用过Futibatinib的患者中也有抗癌活性。总之，FGFR靶向治疗领域正在迅速发展，我们将在不久后看到FGFR通路的治疗标准蕞终是什么。关于非FGFR通路耐药机制，我们还没有完全了解。它们可能包括PI3K途径或RAS/RAF/MEK/ERK通路的下游突变、热休克蛋白信号传导、自噬和其他机制。我们希望专注于有FGFR突变的患者，并在剂量递增期间保持患者的广泛性，以达到用于2期研究和潜在关键研究的合理剂量。然后扩大患者队列。另一类研究将包括其他实体瘤患者。这些患者中FGFR突变的发生率将较低，但如果它们是常见肿瘤，显然我们仍然可以获得相当数量的患者入组。本试验将安排一些患者接受其他FGFR抑制剂，其中许多已经在临床上使用。在胆管癌中，这些抑制剂将包括Pemigatinib和Infigratinib，它们都已通过加速审批机制获得FDA批准。在尿路上皮癌中，还有Balversa，它也通过加速批准机制获得批准，并且在正进行的关键试验中接受审查。已经接受过此类药物的这些患者，特别是在美国，可以在克服耐药性的背景下进行评估。对于尚未使用FGFR抑制剂治疗的患者，也可进行评估。如果下一代FGFR抑制剂（如KIN-3248）能成为治疗范式的选择，那么它们对胆管癌和尿路上皮癌患者意味着什么？我们希望看到下一代抑制剂能提供更持久的反应等好的结果，并希望看到更多患者对此类药物有治疗效果，超过目前只有6-7个月的平均有效时长。我们希望新药有更高的有效率和更持久的疗效。其次，我们希望看到更少的治疗毒性，减少脱靶问题。因此我们需要更特异性的抑制剂。比如治疗中，不会影响到其他无关的FGFR基因突变，因为它们通常不会产生耐药性，如果受到影响，患者只会承受本无必要的毒性。RLY-4008是FGFR2的变构抑制剂，其初步研究结果已经在 2022年EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上公布。如果您希望了解更多全球前沿癌症药物、技术或临床试验信息，或是希望预约国外权威癌症专家为您提供远程就医指导，又或是快速办理国外就医，请联系我们。本文编译自Onclive官网2023年1月7日发表的《Developmental FGFR Inhibitors Are Active in FGFR+ Cholangiocarcinoma and Urothelial Carcinoma》一文，原文链接：https://www.onclive.com/view/developmental-fgfr-inhibitors-are-active-in-fgfr-cholangiocarcinoma-and-urothelial-carcinoma
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