美国生物技术公司Kineta公布了其正在进行的新药KVA12123在1/2期临床试验中治疗晚期实体瘤的新进展：KVA12123单药治疗和与PD-1抑制剂Pembrolizumab联合治疗，在晚期实体瘤患者中显示出良好的临床活性和耐受性。目前已在所有剂量水平上得到了验证。
来源：参考资料[3]
1.截至目前，患者接受任何剂量水平的KVA12123都耐受性良好，未观察到任何剂量限制性毒性，也未发现任何细胞因子释放综合症（CRS）。2.当进行生物标志物分析时，研究人员观察到，KVA12123能通过激活促炎反应和改变血液中特定免疫细胞的数量来促进抗肿瘤免疫活性。3.KVA12123展现出了很大的潜力，能够克服肿瘤微环境中的免疫抑制，有望成为新一代免疫疗法。美国生物技术公司Kineta公布了其正在进行的新药KVA12123在1/2期临床试验中治疗晚期实体瘤的新进展：KVA12123单药治疗和与PD-1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda）联合治疗，在晚期实体瘤患者中显示出良好的临床活性和耐受性。目前已在所有剂量水平上得到了验证。
KVA12123是一种在研的VISTA阻断免疫疗法，它被设计以每周两次的频率给药。在临床前研究中，KVA12123作为单药疗法以及与PD-1抑制剂联合使用，已经展现出良好的肿瘤抑制作用。VISTA是一种免疫调节分子，通常在肿瘤微环境中发挥作用，具有多重功能，可以双向调节T细胞和髓样细胞的活动。VISTA阻断免疫疗法旨在通过阻断或抑制患者体内的VISTA分子，激活患者的免疫系统，使其更有效地识别和攻击癌细胞。在临床前研究中，VISTA阻断免疫疗法显示出作为癌症潜在治疗方法的良好前景。目前多种靶向VISTA的抑制剂正在研发中。这些抑制剂在临床前研究中表现出了不俗的潜力，其中一些已经进入了临床试验阶段。相关研究结果表明，VISTA阻断免疫疗法有望成为一种有效的癌症治疗新方法。
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VISTA-101试验（NCT05708950）是头一次在人体中进行的、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展研究，招募了局部晚期或转移性实体瘤患者。这些患者经过标准治疗后疾病进展或对标准治疗无反应，或者没有可治愈的方法。患者年龄至少为18岁，按iRECIST标准具有可测量的疾病，ECOG表达评分为0或1（表示身体状况基本良好），预期寿命至少16周。在接受KVA12123治疗前的10天内，器官功能必须可接受，甲状腺功能正常。患有未经治疗的中枢神经系统转移、脑膜疾病或脊髓压迫的患者，同时存在其他需要全身治疗的恶性肿瘤患者，有免疫缺陷，有需要用类固醇治疗的肺炎或间质性肺疾病的病史，先前接受过VISTA靶向疗法或进行过同种异体、实体器官、干细胞或养护性T细胞移植的患者，被排除在外。在VISTA-101试验中，共有18名患者接受了不同剂量的KVA12123治疗。值得注意的是，入组VISTA-101试验的患者先前已经接受了大量的治疗，包括放疗、化疗和免疫疗法，大约一半的患者在先前的免疫检查点抑制治疗中失败。试验的A部分包括6个单药剂量递增队列，每个队列包含1至6名患者，他们将接受KVA12123单药治疗。B部分包括4个联合治疗剂量递增队列，每个队列包含1至6名患者，他们将接受KVA12123与Pembrolizumab联合治疗。这两个部分的关键目标是确定推荐的2期剂量，以在C部分和D部分进行检测查。C部分包括两个疾病特异性剂量扩增队列，他们将接受KVA12123单药治疗。D部分包括5个疾病特异性剂量扩增队列，他们将接受KVA12123与Pembrolizumab联合治疗。注：在临床试验中，疾病特异性剂量扩增队列指的是针对特定类型的疾病或患者亚群进行的剂量逐步升级试验。这有助于确定药物在特定疾病情况下的蕞佳剂量，以及了解药物在不同患者群体中的效果。
研究的另一个关键目标是评估不良事件的类型、发生频率以及与治疗相关的不良事件的类型和发生频率。次要目标包括检查KVA12123的药代动力学特征（研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学方面的特征）、抗药物抗体的浓度（研究药物引起的免疫反应，具体是检测患者体内产生的可能会影响药物作用的抗药物抗体的浓度）等。
在四个单药剂量递增队列中，共有15名晚期实体瘤患者参与，参与者每两周通过静脉输注分别接受了3 mg、10 mg、30 mg或100 mg的KVA12123单药治疗。3名患者参与了弟一个联合队列，接受了30 mg的KVA12123与400 mg的Pembrolizumab联合治疗。在该队列中，患者接受任何剂量水平的KVA12123都耐受性良好，未观察到任何剂量限制性毒性，也未发现任何细胞因子释放综合症（CRS）。当进行生物标志物分析时，研究人员观察到：KVA12123诱导了CXCL10、CCL2、CCL4和CCL4的表达，这些是产生强效抗肿瘤活性所需的促炎生物标志物。在血液中，还观察到非经典单核细胞、自然杀伤细胞、CD4阳性和CD8阳性T细胞的增加，这些细胞在免疫反应中发挥着不同的角色，包括攻击肿瘤细胞和调节免疫系统。这些结果表明：KVA12123可能通过激活促炎反应和改变血液中特定免疫细胞的数量来促进抗肿瘤免疫活性。这对于理解药物在体内的工作机制以及其潜在的抗肿瘤效应至关重要。研究人员利用一种专门的VISTA RO测定法作了进一步研究，这是一种测量KVA12123对免疫细胞上VISTA受体占有率的方法。研究发现当KVA12123以30 mg和100 mg的剂量给药时，KVA12123引起的VISTA RO高于90%，这表示KVA12123在这两个剂量水平上高效地与免疫细胞上的VISTA受体结合。此外，在所有剂量水平上，KVA12123的药物曝露呈剂量比例增加，这意味着随着剂量的增加，体内对药物的曝露水平也相应增加。这些发现对于评估药物在体内的活性和确定建议的治疗剂量非常关键。KVA12123目前已经通过了前4个单药剂量水平和弟一个联合队列。300 mg单药治疗队列和100 mg联合治疗队列的剂量已经开始使用。Kineta公司首席执行官Shawn Iadonato博士表示：“我们对KVA12123在1/2期临床试验中展示出的与疗效相关的生物标志物数据感到鼓舞。此外，安全性概况也支持我们在研究KVA12123单药治疗和联合治疗队列中推进到更高的剂量。我们相信KVA12123将继续展现其作为下一代免疫疗法的潜力，能够克服肿瘤微环境中的免疫抑制。如果临床研究进展顺利，我们预计将于2024年4月前完成1期试验的患者招募。”
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