近日,美国宾夕法尼亚大学医院的医学助理教授Karasic博士在接受采访时,详细介绍了美国前沿药物Rezatapopt的众多关键信息。该药针对的癌细胞靶点,是在半数癌症中都存在的TP53基因突变。*癌细胞靶点,即癌细胞上存在的某些独特“标签”,在普通细胞上不存在或很少存在。使用这类靶点制作出来的靶向药,可以只针对癌细胞发动精准攻击,能够大幅减少对患者的治疗毒副作用。
p53是一种被称为“基因组守护者”的蛋白质,在人体细胞中,主要起到抑制肿瘤的作用。p53需要依靠名为TP53的基因进行编码,一旦TP53突变(变异),则p53的肿瘤抑制功能就会丧失,而人体患癌的几率也自然大幅提升。目前,在大约50%的癌症中都存在TP53基因突变,比如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。Rezatapopt这类针对TP53突变的靶向药,其治疗原理,就是帮助p53蛋白恢复其原本拥有的抑制功能。这类药物一旦获得成功,将是众多类型癌症患者的福音。截至目前,尚未有任何针对TP53突变的靶向药获批上市。Karasic博士表示,p53蛋白会因为多种类型的突变导致功能丧失,其中一个突变,正是TP53 Y220C突变。在大约1%的癌症中,该突变存在。在卵巢癌患者中,存在TP53 Y220C突变的人相对多一些,大约占总体的3%。“Y220C这个突变的重要性,在于它可以被小分子靶向药重新激活,继而让p53蛋白恢复抗癌功能。”Karasic博士说。Rezatapopt是一款口服小分子靶向药,在临床前研究中,该药已展现出对所有携带TP53 Y220C基因突变肿瘤的抑制能力。特别是存在RAS通路突变缺失的患者中,该药疗效更好。*RAS 通路是一条负责调控细胞生长、分裂和生存的关键细胞信号通路,就像我们用的手机、电脑的网络信号一样,如果信号通路上任意一点出现问题,则无法联网。而在RAS通路上,有包括KRAS/NRAS/HRAS等诸多基因,一旦它们发生突变,就会导致通路出问题,癌细胞失控生长,肿瘤发生进展。
在2023年的国际分子标靶与癌症治疗大会上,研究人员展示了PYNNACLE临床试验的1期数据结果。结果显示,38名接受1150-1500mg低剂量Rezatapopt治疗的患者中,34%的人肿瘤大幅缩小或消失。具体到各类肿瘤,数据如下:另外,在接受2000mg的高剂量Rezatapopt治疗的患者中,38%的人肿瘤大幅缩小或消失。在安全性方面,该药物的大多数不良反应较轻,常见的不良反应包括恶心、呕吐和血肌酐升高。研究人员表示,随饭服药,可降低胃肠道副作用。只有1名患者经历了非常严重的不良反应。研究人员已将2000mg定为2期临床试验的药物推荐剂量。Karasic博士表示,虽然当前参与试验的患者量不大,但可以肯定的是,该药对治疗选择极为有限的难治性癌症患者,具有显著的抗癌活性。
参考来源:
https://www.onclive.com/view/rezatapopt-takes-aim-at-previously-untargetable-p53-allele-to-treat-advanced-solid-tumors
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