近日，美国耶鲁大学医学院肿瘤内科教授、耶鲁癌症中心临床试验办公室主任、首席临床研究官和临床科学副主任Ian Krop博士分享了许多关于乳腺癌新型HER2靶向疗法的重要信息，具体包括HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药、抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体药物。Krop博士表示，随着HER2靶向治疗的发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后有了大幅提升，但一些患者会对当前标准治疗靶向药产生耐药性，如何确定这类患者后续可以通过哪种类型的药物受益，是未来研究的重点。HER2阳性（癌细胞表面有大量HER2蛋白）乳腺癌是所有乳腺癌类型中，随着靶向治疗发展受益蕞多的亚型。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了8种HER2靶向药，可精准治疗HER2阳性患者。去年的美国圣安东尼奥乳腺癌学术会议（SABCS，国际权威乳腺癌学术会议）上讨论的重点，是我们能否开发出更好的药物来克服靶向治疗耐药性。比较引人注目的领域是TKI靶向药、新型抗体偶联药物（ADC）以及双特异性抗体药物。一些新型TKI对于既往接受过靶向治疗的患者似乎有抗癌活性，这很令人鼓舞，但它们也存在此类药物的常见副作用——严重腹泻问题。另外，新型TKI能否给对现有HER2靶向药耐药患者带来明确的疗效尚不清楚。关于ADC，我们现在有了一款第二代ADC药物——SHR-A1811，它可以精准靶向HER2蛋白，并装载有拓扑异构酶抑制剂治疗乳腺癌。
1期临床试验NCT04446260的数据显示，该药在HER2阳性乳腺癌和其他有HER2突变或HER2表达（存在一定的HER2蛋白，但不一定达到阳性水平）的实体瘤患者中具有显著抗癌活性。118名患者中，有76.3%的人肿瘤大幅缩小或消失。这个发现令人鼓舞，不仅如此，SHR-A1811和其他的二代ADC（如Enhertu）相似，患者用药后出现间质性肺病的发生率较低。在另外一项2期FASCINATE-N试验中，该药用于HER2阳性乳腺癌患者的术前新辅助治疗表现也不错，63.2%的患者在手术时发现，肿瘤已被该药完全清除（pCR）。Zanidatamab是一种有趣的双特异性抗体，它可以和HER2蛋白的两个不同分子结合，可能导致免疫反应。早期研究数据表明，它对于此前接受过治疗的HER2阳性患者具有抗癌活性。针对晚期HER2表达癌症的1/2期试验NCT05027139显示，Zanidatamab联合CD47抑制剂ALX148可以起到协同作用。这个组合治疗的患者都是已接受过大量治疗的患者，且对ADC药物Enhertu已耐药。对于这个群体，通常已经没什么有效治疗办法了。但Zanidatamab联合ALX148的组合让55.6%的患者肿瘤大幅缩小或消失，这可能是迄今为止对此类患者蕞佳的治疗数据。尽管该研究样本量较少，而且目前也无法分清疗效主要来自哪一款药，但这个方向值得进一步研究。参考来源：
https://www.onclive.com/view/emerging-her2-directed-agents-may-address-resistance-to-soc-regimens-in-pretreated-her2-breast-cancer
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