摘要
欧洲委员会（EC）已批准美国默克（Merck）公司的前沿药WELIREG（Belzutifan），作为单药治疗两类疾病。具体适应症为：
1.需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）病患者。VHL病是一种罕见的遗传性疾病，通常由VHL基因的突变引起。具体包括局部肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），且不适合手术。
2.接受两种或更多种疗法治疗（包括PD-1或PD-L1抑制剂，以及至少两种血管内皮生长因子（VEGF）靶向疗法）后进展的晚期透明细胞型肾细胞癌（RCC）。
关于WELIREG
WELIREG（Belzutifan）是一种口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂。HIF-2α是一类靶向药物，主要用于治疗由缺氧诱导因子（HIF）信号通路异常激活引发的疾病。
目前，WELIREG已在超过30个国家获得批准，用于某些已经接受过治疗的晚期肾细胞癌（RCC）成人患者，在超过40个国家获批用于VHL病相关肿瘤的成人患者。
2023年12月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准WELIREG用于治疗晚期肾细胞癌患者，患者在接受PD-1、PD-L1抑制剂或VEGF-TKI抑制剂治疗后疾病进展。
此次批准是WELIREG在欧洲的头次获批。该批准允许WELIREG在所有27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。
批准依据
此次批准基于LITESPARK-004和LITESPARK-005试验的结果。
1.对于需要治疗的成人VHL病患者，包括局部肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者，且不适合手术。
LITESPARK-004试验是一项开放标签的2期临床试验，主要评估WELIREG治疗至少有一个可测量的局部肾脏肿瘤并且不需要立即手术的VHL病患者。该研究共招募了61名患者，接受了WELIREG（每日120 mg口服）治疗，治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
➤研究数据
在LITESPARK-004试验中：
客观缓解率（ORR）为49%，所有反应均为部分缓解（PR），即有49%的患者肿瘤显著缩小。
平均缓解持续时间（DOR）尚未到达，缓解持续时间（DOR）从2.8个月至22个月不等。
在获得反应的患者中，有56%的患者保持了至少12个月的反应。
在VHL病相关中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤患者中：
客观缓解率（ORR）为63%，即有63%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
完全缓解（CR）率为4%，即有4%的患者肿瘤完全消失。
部分缓解（PR）率为58%，即有58%的患者肿瘤显著缩小。
平均缓解持续时间（DOR）尚未到达，缓解持续时间（DOR）从3.7个月至22个月不等。
在获得反应的患者中，有73%的患者保持了至少12个月的反应。
在VHL病相关胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者中：
客观缓解率（ORR）为83%，即有83%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
完全缓解（CR）率为17%，即有17%的患者肿瘤完全消失。
部分缓解（PR）率为67%，即有67%的患者肿瘤显著缩小。
平均缓解持续时间（DOR）尚未到达，缓解持续时间（DOR）从11个月至19个月不等。
在获得反应的患者中，有50%的患者保持了至少12个月的反应。
2.对于接受两种或更多种疗法治疗（包括PD-1或PD-L1抑制剂，以及至少两种血管内皮生长因子（VEGF）靶向疗法）后进展的晚期透明细胞型肾细胞癌（RCC）患者。
LITESPARK-005试验是一项开放标签、随机、活性对照的3期临床试验，主要评估WELIREG与抗癌药依维莫司相比，在晚期透明细胞型肾细胞癌（RCC）患者中的疗效，患者在接受PD-1或PD-L1抑制剂，以及VEGF靶向疗法后进展。该研究招募了746名患者，患者随机接受WELIREG（每日120 mg口服）或依维莫司（每日10 mg口服）治疗。
➤研究数据
在LITESPARK-005试验中：
与抗癌药依维莫司相比，WELIREG将患者的疾病进展或死亡风险降低了25%。
WELIREG组的平均无进展生存期（PFS）为5.6个月，意味着在接受治疗的患者中，有50%的患者在5.6个月内疾病未出现进展，依维莫司组也为5.6个月。
WELIREG组的客观缓解率（ORR）为22%，即有22%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；完全缓解率（CR）为3%，即有3%的患者肿瘤完全消失；部分缓解（PR）率为19%，即有19%的患者肿瘤显著缩小。依维莫司组分别为4%、0%和4%。
专家评论
“WELIREG在欧盟的批准，头一次为VHL病相关成人肿瘤患者提供了系统治疗选择，特别是对于那些局部手术不适用的患者，并为经过PD-1或PD-L1抑制剂和至少两种VEGF靶向疗法治疗后的晚期透明细胞型肾细胞癌（RCC）患者提供了新的治疗选择。这是一个重要的时刻，我们很高兴WELIREG作为一种创新型的HIF-2α抑制剂，能够为这些急需治疗的患者提供帮助。”默克公司全球临床开发肿瘤学高级副总裁兼总监Marjorie Green博士表示。
关于VHL病
Von Hippel-Lindau（简称VHL）病是一种罕见的遗传性疾病，全球大约有20万人受此影响。VHL病患者面临复发性良性血管肿瘤以及某些癌性肿瘤的风险。蕞常见的肿瘤类型之一是肾细胞癌（RCC），约70%的VHL病患者会出现此类型的肾癌。
关于肾细胞癌
肾细胞癌是蕞常见的肾脏癌症类型。透明细胞型肾细胞癌被认为是肾细胞癌中蕞常见的类型，占所有肾细胞癌病例的约70%。约30%的肾癌患者在晚期时才被诊断出来。
