摘要
根据2期ORCHARD研究公布的新数据结果：奥希替尼联合Dato-DXd在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中，显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。这些患者先前使用奥希替尼一线治疗后病情出现进展。
奥希替尼（Osimertinib），商品名 Tagrisso，是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），专门用于治疗具有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，商品名Datroway），是一种靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），由日本第一三共公司与英国阿斯利康公司联合开发，主要用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌。
此次公布的是2期ORCHARD研究第10模块（临床试验编号NCT03944772）的数据结果，奥希替尼联合Dato-DXd以4 mg/kg或6 mg/kg的剂量联合使用，展现出良好的疗效。研究数据在2025年欧洲肺癌大会上公布。
具体数据
接受奥希替尼联合4 mg/kg Dato-DXd治疗的患者（共35名），平均随访时间为13.4个月：
客观缓解率（ORR）为43%，意味着有43%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
该组的平均缓解时间（TTR）为2.7个月。
平均缓解持续时间（DOR）为6.3个月。
治疗后6个月，有60%的患者维持缓解状态。
治疗后9个月，有15%的患者维持缓解状态。
平均无进展生存期（PFS）为9.5个月，意味着一半患者在9.5个月内病情没有恶化。
6个月的PFS率为74%，意味着接受治疗后6个月时，仍有74%的患者病情没有进展或恶化。
9个月的PFS率为50%，意味着接受治疗后9个月时，仍有50%的患者病情没有进展或恶化。
12个月的PFS率为21%，意味着接受治疗后12个月时，仍有21%的患者病情没有进展或恶化。
接受奥希替尼联合6 mg/kg Dato-DXd治疗的患者（共33名），平均随访时间为13.8个月：
客观缓解率（ORR）为36%，意味着有36%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
该组的平均缓解时间（TTR）为1.4个月。
平均缓解持续时间（DOR）为20.5个月。
治疗后6个月，有92%的患者维持缓解状态。
治疗后9个月，有64%的患者维持缓解状态。
平均无进展生存期（PFS）为11.7个月，意味着一半患者在11.7个月内病情没有恶化。
6个月的PFS率为80%，意味着接受治疗后6个月时，仍有80%的患者病情没有进展或恶化。
9个月的PFS率为70%，意味着接受治疗后9个月时，仍有70%的患者病情没有进展或恶化。
12个月的PFS率为39%，意味着接受治疗后12个月时，仍有39%的患者病情没有进展或恶化。
美国MD安德森癌症中心胸部及头颈肿瘤内科副教授Xiuning Le博士在此次大会上介绍了这一数据。
“奥希替尼联合Dato-DXd，在接受奥希替尼一线治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中展现出令人鼓舞的疗效，值得在3期研究中进一步探索该组合方案。”Le博士博士说。
研究详情
这项全球性、开放标签、多中心的研究，纳入了具有以下特征的非小细胞肺癌（NSCLC）患者：局部晚期或转移性疾病，无法通过根治性手术或放疗治疗；组织学或细胞学证实的肺腺癌，伴有与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变；仅接受过一线奥希替尼单药治疗用于晚期NSCLC并取得临床获益；有接受每日80 mg奥希替尼一线治疗后影像学进展的证据。
该研究由3个组组成：
A组：这组患者的癌症通过检测找到了具体的耐药机制，因此他们接受的是有针对性的个性化治疗。
B组：这组患者的癌症没有检测出明确的耐药机制，因此他们接受的是一种非特异性、标准化的治疗方案。
C组：这组患者的蕞佳治疗选择不在A组或B组所提供的药物中，因此只进行观察随访，不安排具体的治疗干预。
第10模块属于B组，这些患者接受每日80 mg奥希替尼联合每3周一次4 mg/kg或6 mg/kg剂量的Dato-DXd治疗。在疾病进展后，患者继续接受总生存期（OS）随访。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）。
分析的数据截止日期为2024年10月12日。4 mg/kg组患者的平均年龄为62岁（范围37-76岁），6 mg/kg组患者的平均年龄为64岁（范围42-78岁）。大多数患者为女性（4 mg/kg组为69%，6 mg/kg组为65%），且为白人（两组分别为60%和65%）。
在4 mg/kg组中，51%的患者在接受奥希替尼一线治疗后不足12个月时发生进展，40%的患者在超过18个月后进展，6%的患者在12-18个月之间进展；而在6 mg/kg组中，这三个时间段的对应比例分别为9%、56%和35%。
在4 mg/kg组中，51%的患者世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0（意味着完全正常，和健康人一样，能进行日常活动，没有任何限制），49%为1（意味着轻度受限，能进行轻体力工作，但不能胜任繁重体力活动）；而在6 mg/kg组中，这一比例分别为44%和56%。在基线时（治疗开始时），4 mg/kg组有46%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移，而6 mg/kg组为32%；肝转移方面，两组分别为37%与12%。
两组的平均治疗持续时间相近，分别为9.0个月和9.8个月。
在4 mg/kg组中，分别有17%、40%、80%的患者需要对奥希替尼进行剂量减少、用药中断或停药；对Dato-DXd而言，分别有23%、29%、80%的患者需要进行剂量减少、中断或停药。
在6 mg/kg组中，没有患者需要对奥希替尼进行剂量减少，但分别有35%和68%的患者需要中断或停用奥希替尼；而在Dato-DXd方面，分别有62%、32%、68%的患者需要减少剂量、中断或停药。
“从第4个治疗周期开始，6 mg/kg组中超过一半的患者将Dato-DXd的剂量减至4 mg/kg。在两个组中，有相似比例的患者出现了奥希替尼和Dato-DXd的用药中断情况。两组的客观缓解率（ORR）相近。6 mg/kg组的无进展生存期（PFS）表现更好、观察到更快的缓解时间以及更明显的靶病灶缩小（指影像学中观察到的肿瘤或病灶体积减小）。”Le博士表示。
安全性
在4 mg/kg和6 mg/kg剂量组中，97%的患者经历了与治疗相关的不良事件（AEs）；其中，分别有34%和56%的患者经历了3级或以上的不良事件。
任意级别的3级或更高级别不良事件在4 mg/kg组中的出现率为49%，在6 mg/kg组中为74%。
在4 mg/kg组中，有一名患者出现了导致死亡的不良事件。
在4 mg/kg与6 mg/kg组中，蕞常见的不良事件包括：恶心（两组发生率分别为：57%；74%）、脱发（51%；68%）、口腔炎（51%；56%）、便秘（46%；41%）、咳嗽（26%；53%）、腹泻（46%；32%）、食欲下降（34%；41%）、呕吐（17%；50%）、疲劳（29%；35%）、甲周炎（31%；29%）以及虚弱（11%；29%）。
在4 mg/kg组中，蕞常见的特别关注不良事件（AESIs）为口腔炎/口腔黏膜炎（1级34%，2级17%，3级11%，4级0%）、黏膜炎（1级6%，2级9%，3级3%，4级0%）、眼表事件（1级9%，2级6%，3级0%，4级0%）以及间质性肺病（ILD）/肺炎（1至3级均为0%，4级3%）。
眼表事件主要指影响眼睛表层（角膜、结膜等）的不良反应。
在6 mg/kg组中，蕞常见的特别关注不良事件（AESIs）同样是口腔炎/口腔黏膜炎（1级18%，2级44%，3级9%，4级0%）、黏膜炎（1级6%，2级24%，3级3%，4级0%）、眼表事件（1级21%，2级6%，3级和4级均为0%）以及间质性肺病（ILD）/肺炎（1级3%，2级6%，3级6%，4级0%）。
Le博士表示：“综合考虑整体的获益与风险特征，6 mg/kg与每日80 mg奥希替尼联合治疗，是首选的Dato-DXd起始剂量。”
目前，Dato-DXd正在EGFR突变晚期NSCLC患者中进行进一步研究，研究项目包括3期TROPION-Lung14（NCT06350097）与TROPION-Lung15（NCT06417814）临床试验。
来源：
https://www.onclive.com/view/osimertinib-plus-dato-dxd-shows-efficacy-in-post-osimertinib-egfr-mutated-advanced-nsclc
