近日，知名医学期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表了一项重磅研究成果：新一代增强型CAR-T疗法huCART19-IL18，又称为“装甲型”CAR-T疗法，在一项临床研究中展现出令人鼓舞的疗效。
该疗法在经过多轮抗癌治疗后病情仍持续进展的复发或难治性淋巴瘤患者中：
客观缓解率（ORR）达到81%，意味着有81%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中，52%的患者达到完全缓解，即肿瘤完全消失。
一些蕞早接受治疗的患者，缓解持续时间已超过两年。
该疗法的安全性也很良好，患者出现的不良反应大多为轻度。
此外，该疗法的制造时间大大缩短，仅需3天，而传统CAR-T疗法通常需要9-14天。
该研究由美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Carl June教授团队主导开展。June教授被誉为“CAR-T之父”。
研究背景
CAR-T疗法，全称为“嵌合抗原受体T细胞疗法”，是一种将患者的T细胞进行基因改造，使其能够识别并攻击癌细胞的个性化治疗方法。自20世纪90年代提出以来，CAR-T疗法经历了多个发展阶段。
2012年，美国宾夕法尼亚大学的Carl June教授团队开发的CAR-T疗法在临床试验中取得了令人瞩目的成果。他们的研究团队使用了第二代CAR-T细胞（即靶向CD19的CAR-T细胞疗法），并将其用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。这项研究不仅证明了CAR-T疗法的有效性，还展示了其治愈潜力。
CD19是一种蛋白质，属于B淋巴细胞表面的一种跨膜糖蛋白，在人类免疫系统中扮演着重要角色。
“CAR-T之父”Carl June教授
（来源：宾夕法尼亚大学官网）
Carl June教授的工作不仅极大地推动了癌症免疫治疗的发展，也对现代医学产生了深远的影响。他被广泛认为是推动CAR-T疗法成功的关键人物之一，成为全球免疫治疗领域的领军人物。Carl June教授因此也被称为“CAR-T之父”。
虽然靶向CD19的CAR-T细胞疗法已彻底改变了许多血液癌症的治疗方式，但超过50%的淋巴瘤患者在接受现有CAR-T细胞疗法后，并未获得长期缓解。
在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的7种CAR-T疗法中，有4种用于治疗不同类型的B细胞淋巴瘤。对于那些在接受CAR-T疗法后癌症复发或产生耐药的患者而言，预后往往较差，可选的治疗手段十分有限。而以往的研究也已显示，再次使用现有的CAR-T疗法，对这些患者效果不佳。部分原因在于免疫抑制和T细胞疲劳，这些因素削弱了抗癌疗效。
为应对这些挑战，June教授领导的团队，开发了一种新型“装甲型”CAR-T细胞产品——huCART19-IL18。
这款新型CAR-T疗法有何特殊之处？
和其他治疗淋巴瘤的CAR-T疗法类似，huCART19-IL18同样靶向癌细胞表面的CD19这个“标记”。不过，这种CAR-T细胞经过了进一步改造，可以分泌一种叫做白介素-18（IL-18）的促炎物质。IL-18的作用是召集更多免疫细胞加入战斗，从而增强整个免疫系统的抗癌能力。
June教授解释说，这种设计不仅能更好地保护CAR-T细胞本身，还能提升它们攻击癌细胞的效果。
huCART19-IL18的生产也采用了宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心开发的一项新流程，将CAR-T细胞的制造时间缩短至仅需3天。对于患有进展迅速的恶性肿瘤患者来说，这意味着他们比传统的9-14天的制造周期，能更早开始治疗。此前的研究还表明，这种更短的制造时间，可能也有助于提高T细胞的效力。
研究详情
在这项1期临床试验中，研究人员评估了huCART19-IL18在先前接受抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗后、复发或难治性淋巴瘤患者中的安全性、可行性和初步疗效。
共有21名患者接受了不同剂量水平的huCART19-IL18治疗。这些患者在参加研究前平均接受过7种其他治疗方案，除1人外均接受过针对其癌症类型的CAR-T疗法治疗。
?研究结果
62%的患者出现了细胞因子释放综合征，其中47%为1级或2级（轻度）。
14%的患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征，全部为1级或2级（轻度）。
未观察到意外的不良事件。
在所有剂量水平中，均检测到CAR-T细胞的强劲扩增，意味着在患者体内都能成功增殖，发挥抗癌作用。
输注3个月后，客观缓解率（ORR）为81%，意味着有81%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中，52%的患者达到完全缓解，即肿瘤完全消失。
一些蕞早接受治疗的患者，缓解持续时间已超过两年。
在平均随访17.5个月时，平均缓解持续时间为9.6个月。
研究结果表明，将白介素-18（IL-18）引入细胞产品，并未导致除已知副作用（如细胞因子释放综合征和神经毒性）之外的任何新的或意外的安全问题，这些不良反应都被成功控制。
研究人员还发现，患者之前接受的CAR-T细胞疗法类型，可能会影huCART19-IL18的疗效。
研究结论
在这项小规模研究中，huCART19-IL18显示出与其他CAR-T细胞疗法一致的安全性，并在先前抗CD19 CAR-T疗法治疗失败的淋巴瘤患者中，以低剂量展现出有希望的疗效。
这项研究代表着CAR-T细胞疗法持续发展过程中的一个重要突破，是头一次在血癌患者中测试增强细胞因子的CAR-T疗法。通过分析接受治疗后患者的血液样本，研究团队发现了有力证据，显示IL18的引入促成了强劲的治疗反应。
“根据这些结果，我们认为将细胞因子分泌机制引入CAR-T细胞设计，将在增强细胞治疗方面具有广泛意义，甚至可能扩展到血液癌症之外的应用场景。凭借更持久的T细胞存活与扩增能力，这一策略在对CAR-T疗效不佳的实体瘤中也可能具有显著潜力。”June教授表示。
“我非常高兴，这种由宾大开发的新一代CAR-T细胞疗法，在已经尝试过所有现有治疗手段的淋巴瘤患者中，依然表现出如此高的疗效。同样令人鼓舞的是，这种新型产品的毒性并没有超出现有CAR-T产品所常见的范围。”该研究在宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心开展的临床试验负责人、血液肿瘤学副教授Jakub Svoboda博士表示。
下一步计划
研究团队已计划开展其他临床试验，包括将huCART19-IL18扩展至急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的研究。一项针对非霍奇金淋巴瘤的试验正在招募患者。
在制造工艺方面，研究团队已与宾夕法尼亚大学孵化的一家衍生公司合作，旨在改进CAR-T细胞在实验室中的制备与扩增流程，以便更高效地回输至患者体内。
来源：
[1]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2408771
[2]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2025/may/enhanced-car-t-cell-therapy-offers-new-strategy-for-lymphoma
