小细胞肺癌新希望！美国科学家开发出一类新药，瞄准癌症“致命弱点”

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摘要

美国哈佛大学医学院合作教学医院丹娜法伯癌症研究院的一项新研究显示：一类名为“直接细胞周期蛋白抑制剂”的新药，能在小细胞肺癌等癌症中造成癌细胞死亡。

目前，研究人员正在开展一项1期临床试验，验证这类药物在小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和其他癌症患者中的疗效。

研究成果已发表在《自然》杂志上。

来源：ChatGPT生成AI示意图

这类药物能让癌细胞“自毁”。原因是这些癌细胞本来就缺少一个重要的“安检口”——G1/S检查点。正常情况下，细胞在复制前要在这个关卡停一下，检查有没有问题，再决定要不要继续分裂。但癌细胞的这个检查岗坏掉了，错误得不到修复。药物正好利用了这个弱点，让癌细胞积累越来越多的问题，蕞后走向死亡。

该研究的负责人、丹娜法伯癌症研究院的胸科肿瘤医生Oser博士表示：“这是头一个真正能在病人身上使用、直接瞄准细胞周期蛋白的药物。研究团队通过细胞实验和基因筛查发现，这种药物在癌细胞中会触发一个分成两步的死亡机制，而这个机制只会发生在癌细胞里，不会出现在正常细胞里。”

小细胞肺癌迫切需要新药。大约90%的患者是因为两个关键的抑癌基因失效才患病的，这两个基因本来像“刹车”一样能防止细胞失控。而一旦它们失效，就会导致癌症发生。用小分子药物去直接修复这些基因，目前几乎做不到。

Oser博士解释说：“这种情况更像是汽车的刹车失灵，而不是油门踩下去。刹车坏了无法直接修好，只能寻找其他治疗办法。”

这两个丢失的抑癌基因是RB1和TP53，它们和细胞周期紧密相关。RB1帮助细胞在早期阶段（G1/S检查点）停下来，做质量检查和修复。TP53也间接参与了这个环节。

1990年代后期，诺奖得主William G. Kaelin Jr.博士就提出过一个想法：在那些失去RB1和TP53的癌细胞里，有一个叫做E2F的因子会异常活跃，或许可以利用这一特点，通过抑制细胞周期蛋白来攻击这些癌细胞。

但直到2010年代后期，美国生物技术公司Circle Pharma才开发出合适的化学方法，让这个思路真正能变成药物。

Oser博士实验室的第一作者、博士后Shilpa Singh，与Circle Pharma公司合作，研究了这类叫做“直接细胞周期蛋白抑制剂”的新药（更具体的名字是“细胞周期蛋白A/B RxL抑制剂”）。

他们发现了一个关键机制：只有那些E2F因子异常活跃的癌细胞，才会被这种药物杀死。

这种药物的作用方式有两点：

同时，正常细胞因为E2F不活跃，不会受到明显伤害。

Oser博士指出：“正常细胞对这种药物的敏感度比癌细胞低100到1000倍。如果对正常细胞影响一样大，这药就不可能成为治疗方案。”

这意味着有机会找到一个剂量，既能有效杀死癌细胞，又不会造成太大副作用。

研究团队在来自癌症患者的肿瘤模型中测试后发现，小细胞肺癌肿瘤在使用该药后停止了生长。

其他实验也提示，这类药物对其他同样失去G1/S检查点的癌症可能也有效。

基于这些结果，一项1期临床试验已经在丹娜法伯癌症研究院和美国多地启动，正在使用一种进入临床试验的候选药物CID-078，来测试它在小细胞肺癌、三阴性乳腺癌以及其他癌症患者中的疗效。

CID-078是一款新型口服抗癌药物。2025年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予CID-078孤儿药认定，用于治疗小细胞肺癌。

目前该药已启动一项1期临床试验（编号：NCT06577987）。试验旨在评估CID-078在包括小细胞肺癌在内的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、体内代谢表现和初步抗癌效果。试验目前正在招募患者。

来源：

[1]https://www.onclive.com/view/new-strategy-for-small-cell-lung-cancer-treatment-emerges-from-dana-farber-science

[2]https://circlepharma.com/circle-pharma-receives-fda-orphan-drug-designation-for-cid-078-for-the-treatment-of-small-cell-lung-cancer