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摘要
2025年11月20日，日本Taiho Oncology公司、Taiho Pharmaceutical公司和美国Cullinan Therapeutics公司宣布，已经向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药Zipalertinib的新药上市申请（NDA），寻求其获得加速批准，用于治疗曾接受含铂系统化疗、带有EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
申请依据
此次新药申请（NDA）基于1/2期REZILIENT1试验的主要疗效数据。该试验主要研究了Zipalertinib在已接受过治疗、带有EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。
REZILIENT1试验的积极结果已在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并同步发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。
关于REZILIENT1试验
REZILIENT1是一项1/2期临床试验（试验编号NCT04036682），旨在评估Zipalertinib在曾接受过含铂化疗、带有EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者中的疗效和安全性。
患者每天口服两次Zipalertinib，每次100 mg。入组截止日期为2024年4月25日，数据截止时间为2024年12月10日。
研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、对中枢神经系统（CNS）病灶的抗肿瘤活性，以及安全性和耐受性。
主要疗效数据
在主要疗效人群中，接受Zipalertinib治疗的患者：
客观缓解率（ORR）为35.2%，意味着有35.2%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
其中1名患者达到完全缓解（CR），即肿瘤完全消失。
平均缓解持续时间（DOR）为8.8个月，意味着一半患者能把病情控制或肿瘤缩小维持大约8.8个月。
疾病控制率（DCR）为89.2%。
平均起效时间为44天。
额外疗效数据
在平均随访9.3个月时：
平均无进展生存期（PFS）为9.4个月，意味着一半患者在9.4个月内病情没有恶化。
6个月的PFS率为63.8%，意味着接受治疗后6个月时，有63.8%的患者病情没有进展或恶化。
12个月的PFS率为29.9%，意味着接受治疗后12个月时，有29.9%的患者病情没有进展或恶化。
虽然当时总生存（OS）率数据尚不成熟，但6个月和12个月的OS率分别为84.1%和69.3%。
疾病控制率（DCR）为89.2%。
临床获益率（CBR）为64.2%，意味着有64.2%的患者病情出现了明显好转或稳定（包括完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。
在既往接受过铂类化疗的患者中：
客观缓解率（ORR）为40%，意味着有40%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
平均缓解持续时间（DOR）为10.4个月，意味着一半患者能把病情控制或肿瘤缩小维持大约10.4个月。
安全性
在安全性人群中，平均治疗时间为6.4个月，平均相对剂量强度为94.1%（意思是患者平均完成了约94%的计划给药量，说明实际用药和医生原本计划基本一致）。
大多数患者出现过至少一种任何级别的治疗相关不良反应（TRAE）；其中29.5%的患者出现了严重的3级或以上的治疗相关不良反应。
最常见且发生率超过20%的TRAE包括甲沟炎（38.5%）、皮疹（30.3%）、痤疮样皮炎（24.6%）、皮肤干燥（24.6%）、腹泻（21.7%）和口腔炎（20.1%）。
42.2%的患者因TRAE进行了剂量调整，包括降剂量（14.3%）和暂停治疗（39.3%）。共有20名患者因TRAE停止治疗。
关于Zipalertinib
Zipalertinib（开发编号：CLN-081/TAS6417）是一款口服小分子药物，专为靶向EGFR的激活突变而设计。该分子之所以被选中，是因为它可以抑制带有20号外显子插入突变的EGFR变体，同时尽量减少对野生型EGFR的影响。
Zipalertinib被设计成新一代不可逆EGFR抑制剂，用于治疗具有特定基因特征的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
Zipalertinib曾在2021年获得FDA的突破性疗法认定，目前仍为在研药物，尚未获得任何监管机构批准。
Zipalertinib由日本Taiho Oncology公司及其母公司Taiho Pharmaceutical公司，与美国Cullinan Therapeutics公司合作在美国共同开发。
关于EGFR 20号外显子插入突变
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，全球约有4%的病例带有EGFR 20号外显子插入突变，是第三常见的EGFR突变亚型。
美国约16%的NSCLC患者带有EGFR突变，而其中最多约12%的突变属于20号外显子插入类型。
资料来源：
[1]https://www.taihooncology.com/us/news/taiho-oncology-taiho-pharmaceutical-and-cullinan-therapeutics-initiate-rolling-submission-of-new-drug-application-to-us-food-and-drug-administration-for-zipalertinib-for-treatment-of-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-e/
[2]https://www.onclive.com/view/nda-for-zipalertinib-in-pretreated-nsclc-with-egfr-exon-20-insertion-mutations-is-submitted-to-the-fda
