重磅发现：结直肠癌中，一种不被看好的免疫细胞越多，患者反而活得越久！

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摘要

在大多数实体肿瘤中，调节性T细胞数量较多通常意味着预后较差，因为它们会削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。然而，结直肠癌却是一个令人困惑的例外。在结直肠肿瘤中，调节性T细胞密度高反而与更好的生存率相关。但科学家一直不清楚其中的原因。

注：调节性T细胞是一类负责给免疫系统“踩刹车”的免疫细胞，用来防止免疫反应过强，但在癌症中有时也会帮助肿瘤躲避免疫攻击。

调节性T细胞的显微镜图像

（图片来源：MSK官网，美国国立卫生研究院）

近日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（简称MSK）的研究人员，在一项新研究中给出了这个谜题的答案。

研究团队发现，关键不只是调节性T细胞的数量，更在于它们的类型。MSK科学家发现了两种在癌症中发挥相反作用的调节性T细胞亚型：IL-10阳性细胞有助于抑制肿瘤生长，而IL-10阴性细胞则会抑制抗癌免疫反应。

这一发现有望帮助改善大多数结直肠癌患者的免疫治疗效果，并且可能同样适用于其他发生在皮肤以及胃、口腔和咽喉黏膜等组织的癌症。

这项研究成果于12月15日发表在权威免疫学期刊《Immunity》上。

“与大多数癌症中调节性T细胞促进肿瘤生长不同，在结直肠癌中，我们发现实际上存在两种功能相反的调节性T细胞亚型，一种抑制肿瘤生长，另一种则推动肿瘤生长。正是这些具有保护作用的调节性T细胞起到了关键作用，这也凸显了开展选择性治疗策略的必要性。”该研究的共同通讯作者、MSK免疫学项目主任Alexander Rudensky博士表示。

该研究由三位第一作者共同牵头完成，分别是Rudensky实验室的博士后研究员Xiao Huang博士，此前在MSK担任医学肿瘤学研究员、现就职于美国西奈山伊坎医学院的Dan Feng博士，以及计算生物学家Christina Leslie博士实验室的博士后研究员Sneha Mitra博士。

这项研究建立在Rudensky博士二十余年的研究基础之上。他是全球最重要的调节性T细胞研究专家之一，其工作奠定了调节性T细胞在维持“免疫耐受”中的核心地位——它们帮助免疫系统区分敌我，防止对自身细胞、有益微生物和无害食物产生过度反应。他的实验室随后进一步阐明了调节性T细胞的生成与功能机制，以及它们在癌症中的作用。

Alexander Rudensky博士（来源：MSK官网）

根据美国癌症协会的数据，结直肠癌在男女合并统计中是癌症死亡的第二大原因。

在这项研究中，研究人员聚焦于一种占全部结直肠癌80%-85%的类型——微卫星稳定型（MSS）且错配修复功能正常（MMRp）的结直肠癌，也就是说肿瘤DNA相对稳定。这类肿瘤通常对免疫检查点抑制剂治疗不敏感。

此前，MSK的突破性研究发现，仅使用免疫检查点抑制剂就可以成功治疗另一类肿瘤类型的直肠癌以及多种其他癌症，即微卫星高度不稳定（MSI-H）且错配修复缺陷（MMRd）的肿瘤。这一发现让许多患者得以避免手术、化疗和放疗。

在本研究中，团队使用了一种由MSK开发的小鼠模型，该模型能够高度还原人类结直肠癌的常见突变、行为特征以及免疫细胞构成。

研究人员发现，与肿瘤相关的调节性T细胞可分为两类：一类会产生一种信号分子（细胞因子）白细胞介素10（IL-10），另一类则不会。

通过一系列复杂实验，研究人员分别选择性清除这两类细胞，结果发现：

研究人员随后使用结直肠癌患者的肿瘤样本验证了实验室中的发现。在患者样本中，同样可以看到IL-10阳性和IL-10阴性两种不同的调节性T细胞群体。

而在对100多名结直肠癌患者预后进行分析后发现，体内“好”的IL-10阳性调节性T细胞更多的患者，生存时间更长，而“坏”的IL-10阴性细胞更多的患者，预后更差。

“这项研究显示了这些有益细胞的重要性，同时也凸显了开发能够选择性清除有害调节性T细胞、同时保留有益细胞的治疗手段的必要性。”Huang博士表示。

Rudensky博士表示，这项研究确实为改善大多数结直肠癌患者的治疗结局提供了潜在机会。

研究发现，主要存在于肿瘤中的IL-10阴性调节性T细胞——也就是免疫抑制性细胞，高度表达一种名为CCR8的蛋白。

此前，Rudensky博士实验室在乳腺癌外科医生George Plitas博士带领下的研究发现，在乳腺癌以及多种其他人类癌症中，肿瘤内的调节性T细胞同样高度表达CCR8。这些发现提示，可以利用抗体选择性靶向并清除这些有害的调节性T细胞，从而解除肿瘤对免疫系统的压制，同时保留有益的调节性T细胞。

“这种使用CCR8清除性抗体的理念最早由MSK提出，目前正成为全球将调节性T细胞相关免疫治疗推向临床的主要方向。”Rudensky博士说。

目前，MSK及其他机构正在开展多项临床试验，评估这一策略作为单独治疗或与其他免疫疗法联合使用的效果。

这项新研究进一步为该策略在结直肠癌甚至其他癌症中的应用潜力提供了证据。

其他癌症也具有相似特征

在结直肠癌之外，研究人员还在涵盖16种不同癌症类型的大规模T细胞数据集中，寻找是否存在类似的IL-10阳性与IL-10阴性细胞分化情况，结果在多种发生于皮肤、口腔、咽喉和胃黏膜的癌症中发现了类似模式。

“这些组织的共同特点在于，它们不断暴露于微生物和环境压力之下，免疫细胞在持续防御和修复中起着至关重要的作用。”负责复杂数据分析的Mitra博士表示。

研究人员认为，在结直肠癌中选择性靶向IL-10阴性调节性T细胞的策略，也可能对其他癌症有效。

转移灶中呈现出不同模式

有意思的是，当研究团队观察结直肠癌转移到肝脏后的情况时，发现了截然不同的模式。

在肝转移灶中，IL-10阴性调节性T细胞数量远远超过具有保护作用的IL-10阳性细胞。因此，与原发肿瘤不同，清除所有调节性T细胞反而会导致转移肿瘤缩小。这一发现提示，在结直肠癌治疗中，需要根据不同组织环境和具体情境制定差异化的治疗策略。

资料来源：

https://www.mskcc.org/news/msk-researchers-solve-key-colorectal-cancer-mystery