美国新药前沿：癌症疫苗BNT113获快速通道资格，为HPV16阳性头颈鳞状细胞癌患者带来新可能

摘要

美国食品药品监督管理局（FDA）已授予mRNA癌症疫苗BNT113快速通道资格，用于治疗人乳头瘤病毒16型阳性（HPV16阳性）且PD-L1表达阳性的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者。这是一种与高危型人乳头瘤病毒感染相关的特定癌症类型。

FDA的快速通道程序，旨在促进用于治疗或预防严重疾病、并有潜力解决未满足医疗需求的新药和疫苗的开发与加速审评。获得快速通道资格后，BNT113的开发将受益于与FDA更频繁的沟通，从而支持研发进程并加快监管审评。

来源：ChatGPT生成AI示意图

BNT113所属公司为德国BioNTech公司，头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是BioNTech重点布局的肿瘤领域之一。

BNT113是一种研究性mRNA癌症免疫治疗药物，编码HPV16的E6和E7蛋白，这两种蛋白在HPV16阳性的实体瘤中很常见。该mRNA癌症免疫治疗策略旨在诱导针对HPV16的特异性抗肿瘤免疫反应，从而期望在接受免疫检查点抑制剂标准治疗的患者中增强临床反应。在给药后，这些蛋白会被处理并呈递给免疫系统，激活CD8阳性和CD4阳性T细胞，从而攻击HPV16阳性的癌细胞。

在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上展示的数据显示，该联合治疗方案耐受性良好，并诱导了免疫反应，同时显示出初步的抗肿瘤疗效。

头颈鳞状细胞癌是全球第七种常见的癌症类型，且全球发病率正在上升，这一趋势主要由HPV16相关的口咽肿瘤增加所驱动，而口咽肿瘤是头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中常见的亚型。约三分之一的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）病例在HPV感染后呈现HPV阳性，并且这一比例仍在上升。其中约90%的口咽癌由HPV16这一亚型驱动。

尽管HPV阳性肿瘤具有其独特特征，但目前仍未有任何针对HPV的疗法获批，使这类患者的治疗选择有限，预后不佳。许多HPV16阳性头颈鳞状细胞癌患者在接受现有标准治疗后仍会出现疾病进展，其中位总生存期为20.7个月（意思是一半患者生存时间超过20.7个月），这凸显了对新型、针对HPV且无需化疗、并可改善长期生存的治疗方案的迫切未满足医疗需求。

此次资格授予基于正在进行的关键性2/3期AHEAD-MERIT临床试验（临床试验注册号NCT04534205）的初步安全性和疗效数据。

该试验评估了BNT113联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，与单用帕博利珠单抗作为一线治疗，在不可切除的复发或转移性且PD-L1表达阳性的HPV16阳性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的表现。

试验A部分为初始安全性导入阶段，用于确认在所选剂量水平下，BNT113与帕博利珠单抗联合使用的安全性和耐受性。试验B部分为随机、关键性阶段，旨在生成疗效和安全性数据。两组患者均将接受联合治疗或帕博利珠单抗单药治疗，疗程约为24个月。

在研究中，肿瘤位于口咽、口腔、下咽和喉部的HPV16阳性患者被按1:1随机分配，接受每3周一次、最长24个月的帕博利珠单抗治疗，联合或不联合BNT113。

BNT113在前8周每周给药一次，随后每3周给药一次。符合条件的患者还需根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶，PD-L1联合阳性评分（CPS）至少为1，且ECOG体能状态评分为0或1（意味着患者几乎没有症状或仅有轻微不适，能正常工作和生活，身体状态良好）。

在至少接受1剂BNT113治疗的15名患者中，中位年龄为66.0岁（范围为41-74岁），100%为男性，66.7%的ECOG体能状态评分为0。多数患者为转移性疾病（40.0%）或不可切除的复发性疾病（40.0%），73.3%的患者在既往治疗阶段接受过以铂类为基础的化疗，86.7%的患者原发病灶位于口咽部。此外，PD-L1 CPS≥20的患者与CPS在1至＜20之间的患者比例相同，均为46.7%。

该试验的主要终点为最长48个月的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间以及安全性。

在用于免疫学检测的生物标志物队列中，有3名患者在治疗过程中提供了外周血单个核细胞样本。结果显示，其中2名（66.7%）患者在治疗后检测到了针对HPV16的E6和E7抗原的T细胞反应，提示疫苗成功诱导了特异性免疫反应。此外，这3名患者在接种疫苗后，均观察到新产生的以及原本存在的T细胞受体克隆数量增加，说明治疗促进了T细胞群体的扩增。

另外，在2名患者中，通过对外周血单个核细胞进行MHC-I多聚体染色检测，发现治疗后新出现了针对HPV16的E7抗原的CD8阳性T细胞，并且这些细胞在整个治疗期间都能够持续检测到。同时，在相当一部分针对疫苗抗原的CD8阳性T细胞中，观察到CD45RA阳性比例升高，并呈现效应记忆T细胞表型，提示这些细胞具有持续发挥免疫作用的特征。

在初步疗效方面，在至少接受1剂BNT113治疗的15名患者中：

BNT113与帕博利珠单抗联合治疗的耐受性良好，治疗期间出现的不良事件大多为轻微的1级或2级。

所有接受BNT113治疗的患者均出现了治疗期间不良事件（TEAE）或治疗相关不良事件（TRAE）。共有53.3%的患者出现3级或更高级别的TEAE，其中13.3%为治疗相关TEAE；46.7%的患者出现了严重TEAE。

与BNT113和帕博利珠单抗相关的严重治疗期间不良事件（TEAE）的发生率分别为13.3%和20.0%。有1名患者（6.7%）因严重TEAE死亡。TEAE导致1名患者（6.7%）停止使用帕博利珠单抗。

常见的任何级别治疗期间不良事件（TEAE）包括发热（60.0%）、寒战（60.0%）、乏力（53.3%）和恶心（33.3%）。3级TEAE包括2名患者（13.3%）出现贫血，以及各1例发热、乏力、食欲减退、腹痛和高钙血症。