摘要
近日，美国Gradalis公司公布了2b期VITAL试验的结果，该试验评估了癌症疫苗Vigil（Gemogenovatucel-T），作为新诊断IIIb-IV期上皮性卵巢癌患者的维持治疗方案的疗效。
研究显示，在具有高克隆肿瘤突变负荷（cTMB高）且同源重组功能完整（HRP）分子特征的患者中，总生存期（OS）获得了具有临床意义且具有统计学显著性的改善。
注：维持治疗，就是在主要治疗已经把病情“压住”之后，用相对温和、长期的治疗手段，尽量延缓复发、拉长生存时间。
来源：摄图网
试验详情
VITAL试验（临床试验注册号：NCT02346747）是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究，共纳入91名新诊断的IIIb-IV期上皮性卵巢癌患者，这些患者在完成肿瘤减灭手术和一线含铂化疗（卡铂/紫杉醇）后达到了临床完全缓解（肿瘤完全消失）。
患者被随机分配接受Vigil（Gemogenovatucel-T）（47名患者）或安慰剂（44名患者）作为维持治疗。在全部91名入组患者中，超过90%为高级别浆液性卵巢癌，并在入组前接受了标准的一线含铂化疗。
疗效数据
该研究成功达到主要终点结果，在高克隆肿瘤突变负荷（cTMB高）且同源重组功能完整（HRP）的患者亚组中（Vigil组11例；安慰剂组12例），Vigil组显示出显著的生存优势：
Vigil组的中位总生存期为68个月（约5年8个月），意思是一半患者生存时间超过68个月（约5年8个月），而安慰剂组为19个月（不足2年）。前者是后者的3倍多。
该治疗效果具有持久性，Vigil组的7年总生存率为45%，而安慰剂组为8%。
Vigil组的中位无复发生存期为10个月，意思是一半患者在10个月之后仍未复发，而安慰剂组为6个月。
另一项分析评估了一个更大的患者亚群，该亚群为BRCA-1/2野生型且具有高克隆肿瘤突变负荷（cTMB高）特征（共42名）。这一人群中，Vigil治疗仍带来了显著改善：
Vigil组的中位总体生存期尚未达到，意思是还有超过一半的患者仍活着，所以算不出中位生存时间，而安慰剂组为36个月。
Vigil组的中位无复发生存期为11个月，意思是一半患者在11个月之后仍未复发，而安慰剂组为8个月。
安全性
安全性分析覆盖了全部91名随机入组患者，从而对耐受性进行了全面评估，而不是只局限在按分子特征筛选出来的那部分有效人群中。
治疗总体耐受性良好，未出现3级（严重）或以上治疗相关不良事件，在长达8.4年的随访中，也未观察到如骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病等长期安全信号。
常见的不良事件为轻度注射部位反应，且没有患者因毒性而中断治疗。
探索性生物标志物分析进一步确认，这种治疗效果只出现在cTMB高/HRP患者中，其他人群并未观察到同样获益。
开发者总结
Gradalis公司首席科学官兼联合创始人John Nemunaitis博士表示：“目前一线卵巢癌治疗方案，包括贝伐珠单抗、PARP抑制剂以及PD-1/PD-L1抑制剂，在HRP肿瘤患者中均未能改善总生存期。为了确定与总生存期优势相关的机制性突变特征，我们对VITAL试验中接受治疗的91名患者开展了盲态事后分析（指在不知道谁用的是药、谁是安慰剂的前提下，试验结束后，再回头做的数据分析）。基于这些数据，我们提出假设：具有HRP特征且克隆肿瘤突变负荷高（cTMB高）的患者，在接受Vigil维持治疗时，可能获得更大的治疗反应。今天发表的结果验证了这一假设，显示Vigil带来的中位总生存期接近6年，而安慰剂组不足2年。借助美国食品药品监督管理局（FDA）授予的再生医学先进疗法资格（RMAT），我们有望加速开发进程，让这一创新疗法更早惠及患者。”
关于Vigil（Gemogenovatucel-T）
Vigil（Gemogenovatucel-T）是一种个体化的免疫治疗方法，属于治疗性癌症疫苗。它是用患者自己肿瘤细胞做成的治疗手段，目的是“教会”免疫系统认清并长期盯住癌细胞。
简单说，它做了三件事：
一是削弱肿瘤对免疫系统的压制，让免疫细胞不再被“关掉”；
二是增强免疫信号，把免疫细胞（尤其是T细胞）吸引到肿瘤周围；
三是利用患者自身肿瘤的“独特标记”，让免疫攻击更精准、不容易打偏。
在一类特殊的卵巢癌患者中，也就是肿瘤修复功能正常（HRP），但突变很多（cTMB高）的人群，Vigil显示出了非常突出的效果。这类患者过去几乎没有理想的治疗选择，而Vigil不仅延长了生存时间，而且这种改善在统计学和临床上都非常明确。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予它再生医学先进疗法资格（RMAT），支持其加快推进。
不仅如此，在一项早期的“广泛人群”研究中，Vigil在多种不同类型的肿瘤中也观察到了积极信号，而且整体安全性良好。在另外两项探索性研究中，Vigil还被用于与免疫治疗药物联合使用，或者在免疫治疗之前先使用。结果提示，如果先用Vigil“把免疫系统对准肿瘤”，再上免疫检查点抑制剂，可能疗效更好、副作用更少。
值得一提的是，Vigil是首个在实体瘤随机对照临床试验中，被证实能够带来长期生存获益的细胞免疫治疗。相关研究结果已经发表在《Lancet Oncology》《Gynecologic Oncology》等权威期刊，并在美国临床肿瘤学会大会上进行过报告。
目前已计划开展一项3期临床研究，以验证这些极具鼓舞性的结果，终极目标是将Vigil确立为cTMB高/HRP卵巢癌这一未被充分满足患者群体的新治疗标准。
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资料来源：
[1]https://www.targetedonc.com/view/gemogenovatucel-t-triples-overall-survival-in-high-risk-hrp-ovarian-cancer
[2]https://www.biospace.com/press-releases/gradalis-vigil-demonstrates-significant-survival-benefit-in-ctmb-h-hrp-ovarian-cancer-patients-phase-2b-vital-trial-analysis-published-in-jco-precision-oncology
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