近日，肿瘤医学界传来一条让很多医生和患者都感到意外的消息[1]。
知名抗癌靶向药他泽司他（商品名Tazverik） 被其开发商益普生（Ipsen）宣布在全球范围内撤回。
导致这次撤回的关键因素，是一项名为SYMPHONY-1 的全球临床试验。部分试验参与者因为他泽司他出现了继发性血液系统恶性肿瘤！
来源：Targeted Oncology官网
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他泽司他：一种针对“基因开关”的靶向药
他泽司他属于一类被称为EZH2抑制剂的靶向药。要理解这种药物的作用，可以把癌细胞的生长过程想象成一套复杂的“基因控制系统”。
在正常情况下，人体的许多基因都会像“电路开关”一样被精确调控，什么时候启动、什么时候关闭，都有严格的控制。而EZH2是一种参与调控这些“基因开关”的酶，当它发生异常时，就可能让一些本应关闭的基因持续处于开启状态，从而推动癌细胞不断增殖、扩散，甚至帮助肿瘤逃避免疫系统的监视。
科学研究发现，EZH2异常在多种癌症中都存在，例如淋巴瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌以及结直肠癌等。
因此，当能够抑制EZH2的药物被研发出来时，许多研究人员都认为这可能是一类具有广泛潜力的靶向治疗。他泽司他是全球第一个获批上市的EZH2抑制剂，出现之初便受到肿瘤领域的高度关注。
02
2020年的“高光时刻”
他泽司他的高光时刻出现在2020年。那一年，该药先后获批用于两种不同的癌症类型。
首先是在2020年1月，他泽司他获加速批准，用于治疗无法完全切除的局部晚期或转移性上皮样肉瘤[2]。
上皮样肉瘤是一种非常罕见的软组织肉瘤类型，占所有软组织肉瘤的比例不到1%，长期以来几乎没有专门针对这一疾病的药物。
在支持他泽司他上市的一项临床研究中，62名患者接受他泽司他治疗，其中约15%的患者肿瘤明显缩小或消失。
同年6月，他泽司他获加速批准用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤[3]。
研究数据显示，在携带EZH2突变的患者中，该药让69%的患者肿瘤明显缩小或消失，而在没有该突变的患者中也达到35%。
由于EZH2异常在多种癌症中都存在，研究人员随后开始探索这类药物在更多癌种中的潜力。例如在多发性骨髓瘤研究中，他泽司他联合其他药物治疗多重耐药的难治性患者时，让53.3%的人肿瘤明显缩小或消失[4]。
可以看到，他泽司他确实有相对不错的“抗癌力”，且可能具有“广谱抗癌潜力”。
也正因此，医学界一直对EZH2抑制剂的扩大应用充满期待，期盼着它能改善更多不同类型癌症患者的预后。
03
他泽司他为什么遭遇突然撤回？
导致他泽司他被撤回的关键原因，来自一项名为SYMPHONY-1 的全球临床试验。
这是一项用于验证药物长期疗效和安全性的大规模确认性研究。研究方案是将他泽司他与来那度胺、利妥昔单抗联合使用，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。
研究过程中，负责监督试验安全性的【独立数据监测委员会（IDMC）】发现了一项令人警惕的安全信号：部分患者在接受治疗期间出现了继发性血液系统癌症。
简单来说，就是患者在治疗原本的滤泡淋巴瘤时，药物导致新的血液癌症出现。
看到这里，很多读者可能会疑惑，为什么这个问题没有在之前的临床试验中被发现？
其实这与试验的发展阶段有关。
之前支持他泽司他获得加速批准上市的临床试验，处于入组人员较少的早期研究阶段，观察疗效和副作用的时间也相对较短。因此，一些发生率较低但严重的副作用未必能被发现。这也是为什么药物在获得加速批准后通常还需要继续进行“验证性试验”，推动药物获得“全面批准上市”。
接下来，我们简单了解一下，他泽司他这类药物为什么可能引发血癌。
上文提到，他泽司他属于靶向药，但说得更细致一些，它属于“表观遗传靶向药”。这类药物并不是直接去“杀死”癌细胞，而是通过改变细胞内部的“基因开关”来影响癌细胞的行为模式。
人体的所有基因合在一起，就像是一本非常厚的说明书，里面写着关于细胞该如何行动的各种指令。但在实际生活中，并不是所有指令的“开关”都会被同时激活——有一些指令的开关会打开，有些则需要被暂时关闭。而负责管理这些开关的系统，叫做表观遗传调控。
在很多癌症中，EZH2蛋白就像是头脑糊涂的管理员，它会胡乱打开基因开关导致错误指令给到细胞，令其不断生长、扩散。他泽司他的作用就是控制住这个管理员，把不该被打开的开关给关上。
虽然这类表观遗传靶向药可能治疗癌症有效，但与此同时，该药影响的并非只有癌细胞，也可能影响多种正常细胞——比如人体骨髓中不断形成的血细胞。
因此当人体基因调控被改变，理论上可能增加发生新的血癌风险。事实上，他泽司他的说明书中已经提示过这个风险，只不过当时认为发生率非常低，药物总体利大于弊。
但随着大型SYMPHONY-1试验的持续进行，这种风险也逐渐显现出来，终将导致了药物被撤回。
04
我们该如何看待这次撤回事件？
对于大多数患者而言，其实不必因为这一消息而过度恐慌。他泽司他本来就只适用于特定的一小部分患者群体。即便您曾经短期使用过该药，也不必过度恐慌，但建议按照医生的建议定期复查，并保持与主治医生的沟通。
类似的“先获批、后撤回”事件其实并不少见，比如2021年曾获批淋巴瘤的抗癌药Umbralisib，在后续验证性研究中因副作用被撤回；比如PI3K抑制剂Idelalisib在上市后，因为逐渐暴露出的感染、肝毒性等问题，被取消了相关适应症；甚至一些非常成功的免疫治疗药物（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗），在某些癌种中的适应症也曾因为未能证明延长患者生存期而被撤回。
从医学发展的角度来看，新药研发本质上是一条不断探索的道路。一个药物从实验室研究到真正进入临床应用，需要经历基础研究、早期临床试验、大规模临床试验以及上市后的长期观察等多个阶段。过程中出现一些波折，也是很合理的。
未来，随着科学研究的不断深入，也许会出现“只抗癌、不致癌”的新型EZH2抑制剂，为更多患者带来新的希望。
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参考来源：
[1]https://www.targetedonc.com/view/tazemetostat-withdrawn-from-all-trials-and-markets-due-to-safety-concerns
[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-option-specifically-patients-epithelioid-sarcoma-rare-soft-tissue
[3]https://www.targetedonc.com/view/fda-approves-tazemetostat-for-relapsed-refractory-follicular-lymphoma
[4]https://www.onclive.com/view/mezigdomide-plus-tazemetostat-and-dexamethasone-is-effective-and-safe-in-refractory-myeloma
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