引言
对于铂类耐药的卵巢癌或子宫内膜癌患者，尤其是在接受PD-1免疫治疗后仍然进展的情况下，目前几乎没有有效的后续治疗选择，而且疗效通常有限。在这样的背景下，一种靶向MUC16的双特异性抗体方案——新型免疫治疗药物REGN5668联合免疫检查点抑制剂，正在引起妇科肿瘤医生的关注，可能为这类患者带来新的治疗突破。
注：
MUC16是妇科肿瘤中比较常见的一个靶点。
REGN5668是一款MUC16×CD28双特异性抗体，属于免疫治疗双抗药。该药所属公司为美国Regeneron Pharmaceuticals（再生元制药）公司。REGN5668目前处于临床开发阶段。
一项正在进行的1/2期临床研究（临床试验注册号：NCT04590326），有望改变这类癌症的治疗方式。该研究正在招募患者。
在2026年妇科肿瘤学会年会（女性癌症大会）上公布的试验进展显示，REGN5668联合免疫检查点抑制剂是一种全新的治疗思路。这项研究正在为一种可能改变治疗模式的新方案打基础。
来源：摄图网
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关于铂类耐药卵巢癌或子宫内膜癌
对于在铂类化疗后复发的卵巢癌患者，生存期明显缩短，后续治疗选择非常有限。对于在一线免疫治疗方案后进展的子宫内膜癌患者，情况也是类似，预后较差。
这两类患者共同面临的问题是：急需能够延长生存、维持生活质量并带来持续疗效的新治疗方案。目前的二线及之后的治疗方案往往毒性较大，虽然有一定疗效，但很难实现长期控制。
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REGN5668的作用机制
MUC16是一种存在于细胞表面的糖蛋白，在卵巢癌和子宫内膜癌肿瘤细胞中高度表达，因此成为一种理想的治疗靶点，可以更精准地作用于肿瘤，同时尽量减少对正常细胞的影响。
REGN5668是一种IgG4型双特异性抗体，通过同时结合肿瘤细胞上的MUC16和T细胞上的CD28，把两者“拉在一起”。CD28是T细胞上非常关键的激活信号分子，激活它可以增强T细胞的杀伤能力。
这种机制和传统免疫治疗或抗体偶联药物（ADC）不同，它不是单纯解除免疫系统的“刹车”，也不是直接把毒性药物送进肿瘤，而是起到一个“桥梁”的作用，把免疫细胞和肿瘤连接起来，同时提供额外的激活信号，让T细胞更有力地攻击肿瘤。
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研究详情
这是一项首次面向人体的1/2期临床试验，旨在评估REGN5668在铂耐药复发性卵巢癌或子宫内膜癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及抗肿瘤活性。
这项研究分为两个部分：
模块1：REGN5668联合Cemiplimab（可联合或不联合Fianlimab）用于卵巢癌和子宫内膜癌
模块1研究REGN5668联合Cemiplimab（一种PD-1抑制剂）以及可选择联合Fianlimab（一种抗LAG-3免疫治疗药物）。在卵巢癌队列中，评估三联方案；在子宫内膜癌队列中，先评估双联方案，并根据安全性数据决定是否扩展三联方案。
模块1已完成剂量递增（从低剂量开始，逐步加量，找到合适又安全的用药剂量），并进入剂量扩展阶段（用确定好的剂量，扩大人群验证疗效和安全性），目前已有患者在推荐的2期剂量下入组。
这对于首次人体试验来说是一个重要里程碑，说明该剂量具有可接受的安全性，可以进入更大规模研究。
模块1的主要终点是评估客观缓解率（ORR）。次要终点包括总体缓解（BOR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），以及安全性相关指标，如治疗期间不良事件、严重不良事件、死亡情况、3级及以上实验室异常、CA-125变化、血清中REGN5668浓度以及是否产生针对REGN5668、Cemiplimab或Fianlimab的抗药抗体。
目前观察到了哪些早期信号？
虽然研究仍在进行中，但模块1剂量递增阶段已经在铂耐药复发性卵巢癌患者中显示出早期临床活性，并且安全性可以接受。
在这一阶段，患者每周静脉注射REGN5668（剂量范围0.3mg到300mg），并从第21天开始，每3周联合使用350mg的Cemiplimab。在已入组的28例患者中，有22例（79%）至少接受过一次Cemiplimab。既往治疗中位（平均）线数为3.5线（范围1-10线）。REGN5668和Cemiplimab的中位（平均）治疗时间分别为7.5周和6.1周。
安全性方面，常见的不良反应是疲劳（发生率32%）、恶心（29%）和疼痛（18%）。输注反应和细胞因子释放综合征（CRS）发生在14%的患者中，且均为轻微的1-2级。没有不良事件导致死亡或停药，也没有出现剂量限制毒性（指临床试验中出现的、足以决定药物耐受剂量的严重副作用）。
疗效方面，有1例患者获得确认的部分缓解（肿瘤显著缩小），靶病灶较基线缩小59%（和治疗开始前相比，肿瘤缩小了59%），同时CA-125（肿瘤标志物）指标也出现下降。患者接受的是300mg剂量水平。另有6例患者（21%）达到疾病稳定。研究人员还观察到，在1mg到300mg剂量范围内，药物暴露呈剂量依赖性增加（意思是剂量越大，体内的药量也越多）。
在这一类已经接受多线治疗的患者中，这样的早期信号是具有一定意义的。
模块2：REGN5668联合Ubamatamab用于卵巢癌
模块2研究REGN5668联合Ubamatamab（一种双特异性抗体免疫治疗药）用于卵巢癌患者。同时预防性使用Sarilumab（一种抗IL-6受体单抗，临床用于类风湿关节炎）来降低细胞因子释放综合征风险。
模块2目前正在多个剂量水平进行剂量递增（从低剂量开始，逐步加量，找到合适又安全的用药剂量），并持续招募患者。
模块2的主要终点集中在安全性，包括剂量限制毒性、治疗期间不良事件、严重不良事件、死亡情况、3级及以上实验室异常以及血清中REGN5668浓度。作为剂量递增研究，确定耐受剂量和推荐2期剂量是核心目标，而客观缓解率（ORR）、总体缓解（BOR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）作为重要的次要终点进行评估。
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哪些患者可以入组？
在卵巢癌队列中，患者需经病理或细胞学确诊为晚期上皮性卵巢癌（不包括癌肉瘤）、原发性腹膜癌或输卵管癌，并在近期的一次治疗后出现复发或进展。患者需至少接受过一线含铂系统治疗，并且血清CA-125水平至少为正常上限的2倍。
在子宫内膜癌队列中，患者需经病理确诊，在接受PD-1抑制剂治疗和含铂化疗后出现进展或复发，且既往系统治疗不超过4线。肿瘤中至少25%的细胞需表达MUC16，以确保治疗靶点存在。所有患者需ECOG体能状态为0或1（意味着患者几乎没有症状或仅有轻微不适，能正常工作和生活，身体状态良好），预计生存期至少3个月，并且在扩展阶段需至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。
主要排除标准与其他免疫治疗试验类似，包括未治疗或活动性中枢神经系统肿瘤或转移、近期需要系统免疫抑制治疗的自身免疫疾病、既往接受过MUC16靶向治疗、卵巢癌队列中既往系统治疗超过5线，以及在用药前一周内需要持续使用糖皮质激素的情况。
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专家总结
“现在是研究复发性妇科肿瘤的一个令人振奋的时期。我们已经逐渐从传统的细胞毒性治疗转向更加精准的靶向治疗。在这个研究中，我们靶向的是MUC16，这是一个很有吸引力的靶点，因为它在许多妇科肿瘤细胞表面都有表达，尤其是在高级别浆液性卵巢癌和很多子宫内膜癌中。更重要的是，这种治疗的毒性特点不同于传统治疗，对于一些患者，我们看到了持续的疗效，同时没有化疗那样的毒副作用。”该试验的试验的主要研究者之一Roisin E. O’Cearbhaill医生在接受OncLive®采访时表示。她是美国纪念斯隆凯特琳癌症中心妇科肿瘤内科研究主任、实体肿瘤细胞治疗项目临床主任及主治医生。
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资料来源：
https://www.onclive.com/view/regn5668-takes-aim-at-muc16-in-platinum-resistant-gynecologic-cancers
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