2026年5月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一款名为Vepdegestrant（英文商品名：Veppanu）的口服新药上市。
这款药物适用于既往接受过至少一线内分泌治疗后病情进展、携带ESR1基因突变的雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
此次批准意义重大，因为Vepdegestrant是FDA批准的首款“蛋白水解靶向嵌合体”（PROTAC）疗法，代表了一种全新抗癌药物作用机制。
同时，它也为那些因ESR1突变而对标准内分泌治疗产生耐药性的患者，提供了一个重要的口服治疗新选择。
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为什么ESR1突变如此棘手？
在所有乳腺癌中，约80%为ER阳性类型，这意味着雌激素会驱动癌细胞的生长。 内分泌治疗通过阻断雌激素的作用或降低其水平，是这类患者治疗的基石。
然而，随着时间的推移，许多患者会对治疗产生耐药性，导致疾病复发或进展。
ESR1基因突变是导致耐药的关键原因之一。ESR1基因负责编码雌激素受体蛋白。当这个基因发生突变后，产生的雌激素受体即使在没有雌激素的情况下也能保持持续激活状态，如同一个“失控的油门”，不断向癌细胞发出“生长”信号。
这种突变在初诊的乳腺癌中很少见，但在接受过内分泌治疗（特别是芳香化酶抑制剂）的晚期患者中，发生率可高达40%左右。
出现ESR1突变后，许多标准的内分泌药物（如芳香化酶抑制剂）会失去效果，患者的预后也往往更差，治疗选择变得非常有限。
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全新作用机制：从“抑制”到“降解”
传统的内分泌疗法，如他莫昔芬或氟维司群，主要通过“抑制”或“部分降解”雌激素受体来发挥作用。 但Vepdegestrant采用了一种完全不同的策略。
作为一种PROTAC药物，Vepdegestrant分子像一个有两只“手”的连接器：一只手抓住目标蛋白——雌激素受体（无论是正常的还是突变的），另一只手抓住细胞内天然存在的“蛋白质处理系统”，即E3泛素连接酶。
通过这种连接，Vepdegestrant将雌激素受体标记为“待处理的垃圾”，引导细胞自身的蛋白酶体系统将其彻底分解和清除。
这种“降解”而非“抑制”的模式，能够更彻底、更持久地消除驱动癌症生长的信号，尤其对突变后变得异常活跃的雌激素受体同样有效。
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关键临床试验证据：VERITAC-2研究
Vepdegestrant的获批主要基于一项名为VERITAC-2（NCT05654623）的全球、随机、开放标签的III期临床试验。
该研究共纳入624名ER阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者既往都接受过包括CDK4/6抑制剂在内的内分泌治疗。
研究中，患者被随机分为两组，一组接受每日一次口服Vepdegestrant，另一组接受标准治疗药物氟维司群（一种选择性雌激素受体降解剂，需肌肉注射）。
研究的主要终点是评估在携带ESR1突变的患者亚组中，两种疗法在无进展生存期（PFS）（指患者在治疗期间病情没有恶化的时间）上的差异。
在270名携带ESR1突变的患者中，Vepdegestrant展现出统计学上显著且具有临床意义的优势：
无进展生存期显著延长：Vepdegestrant组的中位无进展生存期为5.0个月，而氟维司群组仅为2.1个月，延长了一倍以上。
疾病进展风险降低：与氟维司群相比，Vepdegestrant将疾病进展或死亡的风险降低了43%（风险比HR=0.57）。
肿瘤缓解率更高：Vepdegestrant组的客观缓解率（ORR，指肿瘤体积显著缩小的患者比例）为19%，而氟维司群组为4%。
值得注意的是，在未区分ESR1突变状态的全体患者中，Vepdegestrant并未显示出比氟维司群更优的无进展生存期。
这项结果凸显了进行ESR1突变检测的重要性，该药物的获益人群高度集中于携带这一特定突变的患者。
目前，关于总生存期（OS）的数据尚不成熟，研究将继续进行随访。
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如何确定是否适合Vepdegestrant治疗？
由于Vepdegestrant的疗效与ESR1突变状态密切相关，因此在用药前进行基因检测至关重要。
与Vepdegestrant一同获得FDA批准的，还有一款名为Guardant360 CDx的伴随诊断产品。 这是一种“液体活检”技术，只需通过简单的抽血，就能检测血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的ESR1突变状态，从而帮助医生判断患者是否适合使用Vepdegestrant治疗。
相比传统的组织活检，液体活检创伤小、更便捷，可以更及时地为治疗决策提供依据。
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安全性与用药便利性
在VERITAC-2试验中，Vepdegestrant的整体耐受性良好。 常见的不良反应主要为1级或2级（轻至中度）。
与Vepdegestrant治疗相关的常见不良反应包括：
疲劳
丙氨酸转氨酶（ALT）升高
天冬氨酸转氨酶（AST）升高
恶心
3级或以上（较严重）的不良反应发生率在Vepdegestrant组为23.4%，对照组为17.6%。 因不良反应导致永久停药的患者比例很低，仅为2.9%。
重要的安全性信息包括，该药的处方信息中包含了对QTc间期延长（一种可能影响心率的指标）和胚胎-胎儿毒性的警告和预防措施。
此外，Vepdegestrant的推荐剂量为每日一次，每次200毫克，随餐口服。 作为一种口服药物，它为患者提供了比肌肉注射的氟维司群更为便利的治疗方式，有助于提升患者的生活质量和治疗依从性。
Vepdegestrant的获批，不仅为携带ESR1突变的晚期乳腺癌患者带来了新的希望，也标志着PROTAC这一创新药物技术从理论走向临床应用的里程碑式突破，未来有望在更多癌症治疗领域展现其潜力。
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