摘要
2026年5月27日，美国Nuvalent公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理Neladalkib的新药申请（NDA）。FDA同时授予该申请优先审评资格，并将《处方药用户付费法案》（PDUFA）目标审评日期定为2026年11月27日。这意外着FDA会优先审评这款新药，预计会在2026年11月27日前后，决定这款药能不能获批上市。
Neladalkib是一款研究中的ALK高选择性抑制剂，用于治疗接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者。
Neladalkib被视为新一代ALK靶向药，主要针对现有ALK药治疗后的耐药问题，也常被业内称为“第四代ALK抑制剂候选药物”。
关于Neladalkib
Neladalkib是一款研究中的、可穿透血脑屏障的ALK高选择性抑制剂，开发目标是克服目前ALK抑制剂存在的局限性。
Neladalkib被设计为能够持续作用于已经对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药的肿瘤，包括带有单一或复合ALK耐药突变（如G1202R）的肿瘤。
此外，Neladalkib还被设计为具有中枢神经系统穿透能力，以改善脑转移患者的治疗选择。因为ALK阳性肺癌患者比较容易发生脑转移，如果药物进不了脑，效果就会打折。Neladalkib希望在控制脑转移的同时，尽量减少头晕、走路不稳、认知受影响等神经系统副作用，让治疗更持久、更容易耐受。
Neladalkib已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗既往接受过2种或以上ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者；同时还获得ALK阳性非小细胞肺癌孤儿药资格认定。
申请依据
此次申请基于1/2期ALKOVE-1研究中，接受过ALK靶向药治疗后病情进展的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者使用Neladalkib治疗的数据。
✅研究的初步数据显示：
在253例接受过TKI治疗的患者中：
客观缓解率（ORR）为31%，意味着有31%的患者肿瘤明显缩小或完全消失。
预计12个月和18个月的缓解持续率（DOR）分别为64%和53%，意思是在已经对Neladalkib产生缓解的患者中，12个月时还有64%的人仍然维持缓解，18个月时还有53%的人仍然维持缓解。这表明有些患者的缓解能维持比较久。
在未接受过劳拉替尼（Lorlatinib，第三代ALK靶向药）治疗的患者中：
客观缓解率（ORR）达到46%，意味着有46%的患者肿瘤明显缩小或完全消失。
对于携带ALK G1202R突变的患者：
在既往接受过ALK TKI（或联合化疗）的患者中，客观缓解率（ORR）达到68%，意味着有68%的患者肿瘤明显缩小或完全消失。
其中，未接受过劳拉替尼治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到83%，意味着有83%的患者肿瘤明显缩小或完全消失。
✅安全性方面：
在推荐2期剂量（RP2D）下，治疗期间常见的不良反应包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、便秘、味觉异常、水肿、咳嗽和恶心。
17%的患者因不良反应减量，5%的患者停药。
ALKOVE-1研究的更多数据，包括TKI初治患者（未经治疗）的初步数据，将于2026年5月29日至6月2日在美国芝加哥举行的2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。
关于1/2期ALKOVE-1研究
ALKOVE-1研究（临床试验注册号：NCT05384626）是一项首次人体1/2期临床研究，用于评估Neladalkib在晚期ALK阳性非小细胞肺癌及其他ALK阳性实体瘤患者中的疗效。
其他重要入组标准包括：根据RECIST 1.1标准存在可测量病灶，以及具备足够的器官功能和骨髓储备能力。
Neladalkib采用口服给药。
已经完成的1期部分纳入了此前至少接受过一种ALK TKI治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，以及既往接受过治疗或缺乏满意标准治疗方案的其他ALK阳性实体瘤患者。
1期研究主要评估Neladalkib的总体安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性的发生情况，并确定后续2期研究的推荐剂量（RP2D）；同时，研究还会分析药代动力学特征，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，并初步观察其抗肿瘤活性。
2期研究针对接受过TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者开展。主要终点为客观缓解率（ORR），同时还评估了多项疗效和安全性次要终点。
ALKOVE-1试验目前仍在全球持续招募ALK阳性实体瘤成人及青少年患者，以及ALK阳性非小细胞肺癌青少年患者。
研究背景：ALK靶向药很多，为什么还需要新药？
ALK重排晚期非小细胞肺癌的治疗格局已经发生了巨大变化，从第一代ALK抑制剂克唑替尼（Xalkori），发展到高效的第二代抑制剂阿来替尼（Alecensa）、布加替尼（Alunbrig）、塞瑞替尼（Zykadia），再到第三代大环结构抑制剂劳拉替尼（Lorbrena）。虽然这些药物能够带来显著的全身和颅内疾病控制，但几乎所有肿瘤最终都会产生获得性耐药，这已经成为临床肿瘤治疗中的关键难题。
在第二代ALK抑制剂治疗失败后，劳拉替尼仍然是主要的靶向治疗选择。然而，随着治疗推进，ALK激酶结构域中复杂复合耐药突变的出现，往往会限制劳拉替尼后续疗效。虽然劳拉替尼初始就是为克服常见G1202R溶剂前沿突变而设计，但长期第三代ALK抑制压力下，肿瘤常会进一步产生双重或三重复合突变，例如G1202R/L1196M或G1202R/C1156Y。这些结构改变会造成严重空间位阻，使目前已批准的ALK抑制剂失效。
因此，对于在第二代和第三代ALK TKI序贯治疗后仍然出现疾病进展的患者，目前标准补救治疗选择非常有限。临床指南通常建议转向含铂双药化疗方案（例如顺铂或卡铂联合培美曲塞），或进入研究性临床试验。由于化疗在这类经多线治疗患者中的无进展生存期获益有限，同时又无法针对肿瘤驱动基因及复杂复合耐药机制，因此临床上迫切需要新一代高选择性ALK抑制剂来突破这些耐药突变。
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资料来源：
[1]https://investors.nuvalent.com/2026-05-27-Nuvalent-Announces-Key-Program-and-Business-Updates,-Strengthening-Foundation-for-Global-Leadership-in-ROS1-and-ALK-positive-NSCLC
[2]https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-neladalkib-for-tki-pretreated-alk-nsclc
[3]https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-neladalkib-nda-for-alk-positive-nsclc
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