很多BRCA突变的卵巢癌患者都有类似经历：刚开始使用PARP抑制剂（一种靶向药，如奥拉帕利）时，治疗效果看起来不错。但过一段时间，肿瘤又进展了。
为什么会出现这种耐药问题？
对此，美国MD安德森癌症中心的研究人员发现，问题可能出在“肿瘤酸性环境”上。
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“肿瘤酸性环境”是怎么回事？
简答来说，癌细胞为了快速繁殖，需要大量能量。但它们的“供能方式”比较特殊，会产生大量酸性代谢产物。
与此同时，肿瘤内部血管异常，氧气供应不足，这些酸性物质无法及时排出去，于是在肿瘤周围形成了一个“酸性环境”。
过去的研究发现，这种酸性环境就像癌细胞身边的一层“保护罩”，能够帮助它抵抗一些治疗。
MD安德森团队的最新发现显示，这层“保护罩”对卵巢癌治疗中的PARP抑制剂也有负面影响。
先来简单讲讲PARP抑制剂的抗癌原理：
正常细胞每天都会出现DNA损伤，但由于自带多套维修系统（BRCA和PARP各自参与了非常重要的维修系统），所以可以维持下去。
而卵巢癌中，一部分癌细胞携带了BRCA突变，这意味着只剩PARP参与的系统可以“挑大梁”。此时使用抑制剂令其“瘫痪”，则癌细胞会因为维修不给力，积累过多DNA损伤而死亡。
这就是为什么BRCA突变的卵巢癌患者，通常适合使用奥拉帕利等PARP抑制剂进行靶向治疗。
但癌细胞非常奸诈，它们会在被药物攻击的过程中，找到活下来的方法。
MD安德森的新研究发现，在酸性肿瘤环境中，癌细胞会启动一条由ERK、p300和PARP1共同参与的“求生通道”，其中，p300会改变PARP1蛋白的状态——我们称之为“PARP乙酰化”。
这种情况下，奥拉帕利等PARP抑制剂，难以通过“瘫痪”PARP来充分发挥疗效，癌细胞也有一定机会从药物治疗中存活下来。
总之，在酸性肿瘤环境下，癌细胞通过p300这个关键分子改变自己的形态，让PARP抑制剂不再那么有效，容易形成耐药。
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针对p300的靶向药临床试验
既然已经发现了卵巢癌细胞的耐药手段，接下来，就是设计精准治疗药物了。
MD安德森的研究人员尝试给已经对PARP抑制剂耐药的卵巢癌细胞使用p300抑制剂，结果显示，这些细胞重新恢复了对PARP抑制剂的敏感性！
研究人员还发现：可以通过检测PARP1乙酰化水平和ERK激活状态这两个指标，提前预估患者是否更容易对PARP抑制剂耐药。
目前，由MD安德森癌症中心开发的IACS-16559，正在进行临床前或早期临床。下一步他们需要明确的，是将该药和PARP抑制剂联用，看看能否帮助患者获得更好的预后。