KRAS靶向治疗新药KST-6051获美国FDA快速通道资格，覆盖多种实体瘤！

如果你是一名胰腺癌患者，那么可能听说过上个月在美国获批上市的一款靶向药Daraxonrasib（过去叫RMC-6236）。这个药可以治疗既往接受过至少一种全身治疗、或不适合多药联合治疗的成人转移性胰腺癌患者。

尤其是被检出KRAS G12D、G12V、G12R等KRAS G12X突变的癌症患者，更值得关注这款药。在3期临床试验中，相关KRAS突变患者使用该药后，取得了明确的生存获益。

还不到一个月，另一个针对多种KRAS突变肿瘤的“新选手”出现了：

就在这两天，美国食品药品监督管理局（FDA）授予口服新药KST-6051“快速通道资格”（有助于后续研发和审评提速），用于治疗携带KRAS突变的晚期或转移性实体瘤，包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌等。

来源：OncLive

很多人把Daraxonrasib称为“KRAS靶向药”，严格来说，这个叫法并不完整。它真正的身份是“RAS（ON）多选择性抑制剂”。

这个名字看着很复杂，其实只需要记住两个特点：

第一，它抑制的不只是KRAS，而是更大范围的RAS。

第二，它针对的只有处于“开启状态”（ON）的RAS。

我们可以把RAS理解成一个蛋白质“大家族”，其中最重要的三个兄弟分别叫KRAS、NRAS和HRAS。在胰腺癌、肺癌、结直肠癌等很多癌症里，最经常“出问题”的是老大——KRAS。

KRAS特别容易在蛋白的“第12号位置”坏掉（基因突变）。于是就有了大家经常在基因检测报告里看到的：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12R......

这些发生在第12号位置的不同KRAS突变，可以统称为“KRAS G12X突变”。

简结一下：RAS是一个蛋白质大家族 → KRAS是其中一个成员 → G12X突变是KRAS身上的一大类常见基因突变。

Daraxonrasib的抑制范围，包括但不限于“KRAS G12X”这一层。它瞄准的是处于开启状态（ON）的RAS蛋白，不仅包括KRAS，也包括NRAS和HRAS。

请注意，各种RAS蛋白有没有基因突变，不是Daraxonrasib药物发挥作用的必须条件，关键是看蛋白有没有处于“ON”的开启状态。

我们可以把RAS想象成一个大型设备，配有一个电闸。电闸推上去，RAS进入“ON”状态，会不停向细胞传递“继续生长”、“继续分裂”等信号。

在携带有某些RAS基因突变的癌症中，大量电闸常常会处于“ON”状态，从而促癌发展；而电闸拉下来以后，RAS进入“OFF”状态，暂时不再发送这些促生长信号。

刚刚获批的Daraxonrasib，针对的正是处于“ON”状态的RAS蛋白，让促癌信号无法顺利发出——这有点像警察抓罪犯要抓现行：谁正在作案，就抓谁。

这也是为什么医学上该药属于RAS（ON）抑制剂。

Daraxonrasib获批上市的依据是全球3期RASolute 302临床试验。研究数据显示，Daraxonrasib组患者的中位生存期达到13.2个月，比对照组（标准化疗）的6.7个月翻了近1倍；中位肿瘤控制时间为7.2个月和3.6个月。

既然Daraxonrasib的疗效已经得到证实，为什么科学家还要研发KST-6051？是不是多此一举？

并不是这样的。

癌症靶向治疗有这样一个准则：药物覆盖的靶点并非越多越好/越少越好，而是在足够压制肿瘤和尽量减少副作用之间找到最佳平衡点才好。

比如在乳腺癌中已经很成熟的CDK4/6抑制剂，可以同时抑制CDK4和CDK6两个靶点，但CDK6对骨髓造血非常重要，因此中性粒细胞减少（骨髓造血抑制导致）一直是该药重要的副作用之一。

于是后来研究人员又开发出了更加选择性地抑制CDK4、尽量放过CDK6的新一代药物。临床前研究显示，这种设计有机会在保持抗肿瘤作用的同时，减少对中性粒细胞的影响。

回到RAS，虽然Daraxonrasib可以覆盖大量KRAS、NRAS和HRAS靶点，但正常细胞同样需要RAS信号，而且无突变的RAS也会进入ON状态。因此，广泛压制RAS理论上也可能影响正常组织。

*Daraxonrasib的广覆盖能力不要简单理解为短板，因为KRAS突变的肿瘤，可能在治疗一段时间后出现新的异常，比如通过其他RAS成员“绕路行驶”，进而产生耐药。对于这部分患者来说，Daraxonrasib的大范围覆盖有可能提前堵住癌细胞的“逃生路线”。

KST-6051是一款“双态KRAS抑制剂”，对KRAS有高选择性，并会尽力放过NRAS和HRAS。因此，该药的攻击可能更精准，对正常RAS信号的干扰也可能更少。

它还有一个很特别的设计：无论KRAS处于ON还是OFF状态，都可以起到抑制效果。

也就是说，警察不只会抓“现行犯”，连那些当前处于“停工状态”的罪犯也不放过！

在多种临床前肿瘤模型中，该药已经显示出不错的抗肿瘤活性，目前I期FALCON研究正在招募KRAS突变的晚期或转移性实体瘤患者，这些患者此前已经接受过全身治疗。研究重点关注胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等癌种。

*目前部分盛诺一家官方签约合作医院（如MD安德森癌症中心）正在开展KST-6051的1期临床试验，该试验处于“开放招募”状态。

那么现在能不能说KST-6051一定比Daraxonrasib更好（比如疗效不变、副作用下降）？

当然不能这么说。即便原理OK、临床前研究数据很好，最终人体试验阶段遭遇滑铁卢的案例也比比皆是。总之，一切还是要以后续的研究结果为准。