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引言
CAR-T细胞疗法已经改变了许多血液癌症的治疗方式。作为一种免疫疗法，CAR-T细胞能重新激活患者自身的免疫系统去攻击癌细胞。
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（简称MSK）一直是CAR-T细胞疗法开发的领导者，已经在急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤及其他血液癌症中取得了成果。但对于一种特别具有侵袭性的血液癌症——急性髓系白血病（AML），CAR-T细胞疗法尚未取得成功。AML复发后的治疗选择非常有限，迫切需要更有效的方法。
近日，《Blood》杂志报道了MSK一项临床试验的结果，该试验评估了一种新型CAR-T疗法，在晚期急性髓系白血病（AML）患者中的应用。
这项试点研究共纳入5名患者，新疗法基于MSK实验室的科学发现，并在MSK的设施中制备了治疗所需的CAR-T细胞。
该试验使用了一种新型CAR-T细胞，这些细胞经过改造，能够识别急性髓系白血病（AML）细胞表面的一种蛋白质。此外，这些细胞还能分泌一种蛋白信使，不仅能增强自身杀伤能力，还可招募其他免疫细胞协同抗癌。
研究中，5名患者中有3名患者对治疗有反应，CAR-T细胞有效清除了患者体内的AML细胞。
该试点研究已扩展为更大规模的1期临床试验，自首批5名患者完成治疗后，已有更多患者接受了新型CAR-T疗法治疗。
“这项研究为AML治疗带来了希望和潜力，让我们都非常激动。更让人兴奋的是，所有研究工作都在MSK完成。”白血病专家Susan De Wolf博士说，她是论文共同第一作者。
白血病专家Susan De Wolf博士（来源：MSK官网）
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什么是CAR-T疗法？
CAR-T细胞疗法是一种利用自身免疫系统的治疗方法。治疗过程中，患者的T细胞（一种免疫细胞）会被取出，在实验室中改造，使其能识别癌细胞上的特定蛋白或标志物。改造后的细胞再回输到患者体内，它们会寻找并杀死癌细胞。
“CAR-T细胞疗法已被证实对多种血液癌症有效，包括B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，但开发针对AML的CAR-T疗法一直具有挑战性。”设计本试点研究的白血病专家兼细胞治疗师Mark B. Geyer博士说。
白血病专家兼细胞治疗师Mark Geyer博士
（来源：MSK官网）
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为什么急性髓系白血病（AML）难治？
急性髓系白血病（AML）是一种快速生长且难以彻底清除的血液癌症。高危AML患者蕞有效的治疗手段是干细胞或骨髓移植。但若移植后复发，患者通常可选择的有效治疗手段非常有限。
Geyer博士解释，AML难以用CAR-T疗法治疗的原因之一是：AML细胞具有异质性，即不同细胞标志物不同，导致同一种CAR-T细胞难以清除所有癌细胞。此外，部分AML细胞上的标志物也存在于正常血液干细胞上，而干细胞对生成健康血细胞至关重要，因此必须保护它们而非攻击。
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为什么这些新型CAR-T细胞对AML有效？
这些新型CAR-T细胞的研发始于数年前，目标是快速克服AML细胞可能产生的免疫抑制。这些CAR-T细胞被工程化，专门靶向CD371（一种大多数AML患者癌细胞上存在的标志物），由名为SAVVY的强大内部驱动机制驱动，并分泌一种生物燃料——白细胞介素18（IL-18）。
该方法由MSK细胞治疗中心的Anthony Daniyan博士开发，他是《Blood》论文的通讯作者。
白血病专家兼细胞治疗师Anthony Daniyan博士
（来源：MSK官网）
“多年来，我的研究目标一直是让CAR-T细胞尽可能强大。加入IL-18不仅能增强T细胞活性，还能招募其他免疫细胞协同抗癌，这很重要，因为并非所有AML细胞表面都有CD371。”Daniyan博士说。
另一类可能被新型CAR-T细胞招募的免疫细胞是自然杀伤（NK）细胞。该研究共同第一作者Xiaoli Mi博士指出，在患者体内CAR-T细胞扩增期间，NK细胞活化且具有杀伤力，这可能增强CAR-T细胞的疗效。
细胞治疗师Xiaoli Mi博士（来源：MSK官网）
“在接受CAR-T治疗的响应者体内，NK细胞数量更多且更活跃，而非响应者则相对较少。”Mi博士说。
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新型CAR-T细胞更强大，治疗所需细胞更少
这种双重工程设计的另一个优势是，这些细胞比传统CAR-T细胞更强大，因此治疗所需数量大幅减少。
“这对AML患者尤其重要，他们之前接受了大量化疗，体内可供改造的T细胞非常有限。所需细胞减少意味着可以更快完成治疗——无需在实验室培养上千万甚至上亿细胞。”Geyer博士说。
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下一步如何推进AML的CAR-T疗法？
目前研究仍处于早期阶段。试点研究中5名患者中有3名患者对治疗有反应，CAR-T细胞有效清除了患者体内的AML细胞。不幸的是，这5名患者蕞终因之前治疗的长期并发症（如感染）或疾病复发去世。
研究团队表示，由于所有研究均在MSK完成，这使他们能在该领域取得更大进展。
“对于参与研究的患者，我们能实时收集样本并研究其生物学特性，这能帮助我们真正理解患者体内的机制。”De Wolf博士说。
试点研究已扩展为更大规模的1期临床试验，自首批5名患者完成治疗后，已有更多患者接受了新型CAR-T疗法治疗。
编者按
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来源：
https://www.mskcc.org/news/pilot-study-shows-new-type-of-car-cells-successfully-target-aml
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