本篇所有文字及图片数据均来自Live于2019-1-4发表的《罕见驱动为非小细胞肺癌成功靶点》，原始数据请见文末链接。
2004年，医学界发现名为EGFR的表皮生长因子受体的突变体，和与之相关的EGFR突变基因与肺癌的发生密切相关。从此开启了肺癌靶向治疗时代，十几年来，这一领域不断取得新突破。目前已知肺癌常见的驱动突变如EGFR、ALK、ROS1、BRAF等突变都有了获得FDA批准的靶向药物。
从2014年纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生发表的《肺癌的个体化治疗》，我们可以大致了解肺癌中各种基因突变的发生频率。
（数据来源：Chest.2014 Dec;146(6):1649-1657）
令人欣慰的是，如今肺癌罕见突变领域的研究也取得了显著成果，这些突变的肺癌患者也有了希望！
MET 14外显子突变
MET 14外显子突变见于大约4%非小细胞肺癌患者。纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤内科医生Alexander Drilon表示，有多种MET抑制剂在研究当中，目前已经有crizotinib、capmatinib、tepotinib的相关数据；总缓解率大约为30%。capmatinib和tepotinib是选择性MET抑制剂，crizotinib是多激酶抑制剂。
2018年5月，FDA授予crizotinib (Xalkori)突破性疗法认定，用于伴有MET 14外显子突变的转移性非小细胞肺癌患者。
图片来自摄图网
另外，II期试验GEOMETRY mono-1表明，对于未使用过TKI治疗的MET 14外显子突变的患者，使用试验药物capmatinib治疗，总生存率达72%，既往接受过TKI治疗的患者使用capmatinib总生存率为39.1%。不过尚未得出缓解持续时间，我们拭目以待。
RET融合突变
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对RET融合突变患者，BLU-667和LOXO-292的试验数据已经公布，缓解率从50%-不等。
2018年9月，FDA授予LOXO-292突破性疗法认定用于伴RET融合突变的非小细胞肺癌患者、RET融合突变阳性且需要系统治疗的甲状腺癌患者和RET突变阳性的甲状腺髓样癌。
I期试验ARROW表明，RET突变患者采用BLU-667治疗总生存率达37%。
NTRK突变
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NTRK是另一个新兴靶点，NTRK突变的分布很有趣，在唾液腺癌等部分罕见癌症中发生率很高，但是很少发生在肺癌等其他实体瘤。目前在研究当中的两种NTRK靶向药为larotrectinib和entrectinib。2018年11月，FDA批准larotrectinib用于伴有NTRK基因融合的儿童及成人局部晚期或转移性实体瘤患者；Entrectinib也已获得FDA突破性疗法认定，用于伴有NTRK融合的实体瘤。
为何使用MET抑制
联合EGFR抑制剂治疗
癌症中MET活化主要有两种状态：
1
MET原发扩增或MET 14外显子突变
2
EGFR等其他基因突变继发MET突变
Drilon医生表示，有些患者使用一代/二代EGFR TKI治疗后又出现了MET扩增的情况，采用奥西替尼（Tagrisso）的患者中也有很多出现了MET扩增。
已经有临床试验研究MET抑制剂联合EGFR抑制剂的效果，联合方案似乎对某些患者有效。与原发MET扩增患者类似，扩增程度越高，靶向治疗的效果可能越好。这跟单独使用EGFR抑制剂和MET抑制剂的趋势也相似：疗效较好的是扩增程度较高的患者。这可能有助于判断哪些患者可能获益于联合疗法。
Live于2019-1-4发表的《罕见驱动为非小细胞肺癌成功靶点》https://www.onclive.com/web-exclusives/rare-drivers-emerge-as-successful-targets-in-nsclc
