这种子弹的概念就是：
只攻击病原体，不攻击人体，对人体没有副作用
头一发魔术子弹，现象级神药——606（砷凡纳明），成功地打在梅毒螺旋菌这个害人精身上。
既往几百年来，医生一直都在使用副作用极大的汞剂（水银）和碘化钾治疗梅毒，病治好了，病人也被副作用折磨得要死要活。就在天下苦汞剂久矣的时候，抗梅核弹606横空出世，凭着确切的疗效和轻微的副作用，病人们纷纷要求医生给自己用606。这种网红式用药场面，可以和百年后某些医生言必称PD-1相媲美。
1908年，因为在免疫学上的杰出贡献，埃尔利希拿到了“诺贝尔医学奖”。
德国免疫学家保罗·埃尔利希（图片来源：维基百科）
时光易逝，转眼到了1944年9月8日，世界上头一枚短程弹道导弹——V2火箭，经德国冯·布劳恩团队研发成功后投入实战。导弹由战斗部/制导系统/连接推进结构/燃料4个部分组成。
可能受到魔法子弹思路的影响，导弹的作战思路也是：精确地打击敌方目标，不伤及己方目标。
V2火箭结构图（图片来源：维基百科）
此后百年，入侵人体的外来户——细菌，被人类合成的抗生素全面抑制，翻腾不出来什么浪花了，梅毒螺旋菌也被青霉素扫进了历史的垃圾堆。
业内虽然担心滥用抗生素、甚至是滥用免洗洗手液引起的超级耐药菌，但这个超级耐药菌若隐若现，并不是迫在眉睫的问题。反而是随着人类平均寿命的延长，老龄化导致癌症发病率越来越高。治疗起源于自身的癌症细胞，却让人头疼不已，苦无良策。
起初的癌症治疗都是使用单药化疗，联合用药被认为有致命毒性而无人敢用。直到美国医生James F Holland、Emil "Tom" FreiIII 、Emil J. Freireich设计出POMP的联合化疗临床试验方案，在儿童急性淋巴细胞白血病治疗上取得巨大成功后，开启了联合化疗时代，大家才开始在各种癌症上联合用药。
顺便跑题说一段：Emil "Tom"Frei III 和Emil J. Freireich都在MD安德森癌症中心工作过。慈眉善目的Emil J. Freireich老爷子今年93岁，至今仍在安德森为人类攻克癌症而工作不息。
笔者在安德森工作时，经常在医院主楼的走廊上遇见他。老爷子身材魁梧，走路慢悠悠，几十年不变地穿着白大褂，手里拿着一个老式的牛皮公文包。每逢周五中午，就出面主持安德森的全院大讲座，让安德森的员工深深体会到“家有一老，如有一宝”。
Emil J. Freireich（图片来源：MD安德森癌症中心官网）
联合化疗的方案越来越多，越来越成熟，学界也开始认识到这种方法的缺点。用传统的化疗药治疗癌症，就好比用大炮轰击庄稼地里的田鼠，打死了地面上活动的田鼠（快速生长的癌细胞），也轰烂了庄稼（快速生长的正常细胞），还可能漏掉藏在洞里的田鼠（休眠期的癌细胞和肿瘤干细胞）。
这种缺陷是：杀敌一千，自损六百，漏敌两百。
和癌细胞的战斗中，怎么样才能既打得准，又打得狠，还尽量不伤及正常细胞？二战后入手了大把德国科技成果的美国人，在上个世纪80年代重新拾起德国人埃尔利希的概念，提出了抗癌魔法子弹。
借鉴另一个德国人冯·布劳恩团队的导弹设计思路，美国人拿出了自己的魔法子弹：抗体偶联药物，英文名Antibody-drug conjugate，简称ADC。
ADC的设计思路是精确地打击敌方目标（癌症细胞），尽量不损伤我方目标（正常细胞）的药物。它名为子弹，实为导弹，结构完全仿照导弹，由战斗部（细胞毒药物，Cytotoxic payload）/制导系统（特异性抗体，Antibody）/连接推进结构（连接子，Linker）3个部分构成。
和导弹稍微不同的是，ADC的结构里没有燃料部分，它的燃料就是人体的循环系统，通过血液循环把ADC运送到目标肿瘤细胞上，然后引爆，杀灭肿瘤细胞。
ADC结构图（图片来源：维基百科）
癌细胞出于无限复制的需要，在细胞表面会表达一些异常的生长信号，比如像HER2、CD21、CD40等蛋白，这些信号通常只在癌细胞表面高表达，正常细胞不表达或者低表达。它们就像黑夜里的萤火虫，吸引着魔法子弹去找到癌细胞。
科学家研制出和这些特异性信号相结合的抗体，做为魔法子弹的眼睛——制导系统，在实战中带着子弹里的细胞毒药物，直奔癌细胞而去。抗体和癌细胞表面的信号结合，牢牢贴上癌细胞，钻进癌细胞里引爆弹药。
理论上，在这种精确制导系统的指引下，细胞毒药物只杀伤癌细胞，几乎不损伤正常细胞。和传统的化疗药相比，ADC还有几个优点：
一是无论对活跃的分裂期癌细胞，还是对静止的休眠期癌细胞，甚至对隐藏很深的肿瘤干细胞，只要找准靶点，都可以予以消灭。
二是可以通吃血液肿瘤和实体瘤。
三是作为制导系统的抗体，也可以通过ADCC/CDC等免疫反应对癌细胞发挥杀伤作用。
ADC粘附在细胞表面（图片来源：labiotech.eu）
ADC作为一种相对廉价和成熟易用的精准技术，在实体瘤中，对仍在临床试验中摸索的CAR-T形成了冲击。
由于ADC对于癌细胞的高度选择性，所以战斗部的细胞毒药物也较常规化疗药的毒性更强。现有的ADC战斗部主要是两大类药物，一是微管抑制剂，抑制癌细胞的有丝分裂，让癌细胞无法传宗接代；二是损伤DNA的药物，破坏癌细胞DNA结构，造成癌细胞死亡。
这两种药效强到什么程度？
有例为证：ADC常用的微管抑制剂奥瑞他汀（MMAE/MMAF），效力比长春碱类化疗药高20-50倍。另一种ADC微管抑制剂美登木素生物碱衍生物（DM1/DM4），效力比紫杉醇高1000倍。这些ADC细胞毒的原料药，很多是我们中国厂家生产的。
2001年，经FDA批准，辉瑞上市了头个治疗急性髓细胞性白血病的ADC药物Mylotarg，由细胞毒药物卡奇霉素（calicheamicin）和CD33抗体的制导系统通过连接子腙键偶联而成。但是到了2010年，Mylotarg宣布退市。
退市很重要的原因在于Mylotarg的连接推进结构出了问题。腙键在酸性条件下可发生水解，导致Mylotarg在人体循环中不够稳定，还没有到达癌细胞就释放出细胞毒药物，结果癌细胞安然无恙，正常细胞阵亡了一大片。
美国药厂的药，犯了美军在战场上常犯的错误：把导弹扔到自己阵地上了。
在连接子上吃了亏，药厂的设计师们也从失败中加深了科学理解，大家就像米开朗基罗雕琢大卫像那样，用艺术家制作艺术品的匠心去设计连接子，二代、三代……新的连接子层出不穷。
罗氏公司推出的新型ADC药物Kadcyla，连接子换用了稳定性强的硫醚共价键，微管抑制剂美登素和HER2抗体曲妥珠单抗组成了战斗部和制导系统，武器换代了，再也没有出现朝自己阵地上扔导弹的乌龙。Kadcyla也获得FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌。Mylotarg在改进后进行了新的临床试验，也重新入市。
ADC的研发，近年进入快车道。ADC相关的临床试验，在过去5年内增加了3倍，目前有60多个临床试验正在进行中，7种ADC药物获FDA批准用于癌症治疗。
2019年12月18日，FDA刚刚批准ADC药物Padcev用于治疗PD-1/PD-L1抗体耐药的尿路上皮癌。2020年1月，笔者在安德森陪同盛诺客户见诊泌尿科的主治医生时，医生就把Padcev作为标准治疗方案，给这位对症的盛诺客户使用。
在2019年下半年至2020年的工作中，笔者也明显感觉MD安德森癌症中心的ADC临床试验招募病人数开始增加。
目前，安德森正在招募中的ADC临床试验有4个，其中乳腺癌3期临床一个，编号为2018-0828，靶向HER2的ADC药物DS-8201A；针对实体瘤的临床试验三个：编号为2017-0851的1期临床HuMax-AXL-ADC试验，编号为2017-1064 的1/2期临床CAB-AXL-ADC试验，编号为2018-0282 的1/2期临床CAB-ROR2-ADC试验。
作为靶向性很强的治疗，除了目前标准的单药方案以外，ADC必然会应用在免疫联合治疗上，寻求与免疫调定点抑制剂PD-1/PD-L1等药物联合，达到抗癌效果更大化。潜在的研究热点也会聚焦在清理休眠癌细胞、清理肿瘤干细胞、清理肉眼不可见的微小残余病灶等方面。
作者：张翔
盛诺一家休斯顿客服主管
扬州大学血液学硕士
美国肿瘤研究协会（AACR）会员
曾在MD安德森癌症中心从事肿瘤治疗研究相关工作11年
休斯顿“盛诺之家”营养课堂主讲人
参考链接：
https://zh.wikipedia.org/wiki/V-2%E7%81%AB%E7%AE%AD
Evelyn Warner:The ABCs of ADCs: A Review of Antibody Drug Conjugates
Antibody-Drugconjugate-based therapeutics: state of the science. JNCI 2019 111(6):djz035
