大多数乳腺癌是ER阳性，这意味着癌细胞具有使雌激素促进其生长的受体。乳腺癌疗法旨在阻止这一过程，但癌细胞通常会产生耐药性。
研究详情
大多数乳腺癌依靠激素雌激素来促进其生长。它们被定义为雌激素受体阳性（ER阳性），约占诊断病例的70％。这些肿瘤中的癌细胞带有一种受体（ER，一种蛋白质），当雌激素与其结合时会被激活。
ER阳性乳腺癌患者可使用芳香酶抑制剂的药物治疗，该药物可防止雌激素的产生，并使依赖这种燃料的癌症饿死。但对许多这类患者而言，当癌症扩散到身体其它部位时，芳香酶抑制剂会停止起作用。
现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究小组发现了FOXA1基因中的突变是如何引起某些人对芳香化酶抑制剂产生抗药性的。研究人员确定了两组突变——Wing2和SY242CS，它们分别发生在FOXA1基因的不同区域，似乎导致癌细胞以不同的方式生长，并对抗芳香化酶抑制剂。
该研究的第一作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心癌症生物学家MaurizioScaltriti实验室研究员Dr. Amaia Arruabarrena-Aristorena说：“我们看到了通过不同的机制驱动这种抗性的两个突变组。了解耐药性如何发展的细节非常重要，因为这增加了替代激素疗法对这些患者有效的可能性。”
她指出了现有的药物如氟维司群（Faslodex®），可与ER受体结合从而停止起作用。尽管现在断言还为时过早，但肿瘤具有FOXA1突变的患者可能会避免使用芳香化酶抑制剂治疗，而从这些替代治疗中受益。
研究人员在医师科学家Dr. Pedram Razavi的帮助下论证了这一发现，Dr. Razavi分析了大约5000名患者样本的遗传信息。同时，他们进行了癌细胞的室内培养皿实验和植入小鼠体内实验。虽然还需要在更多的患者中证实这一发现，但它们可能会改善大部分乳腺癌患者的治疗。
一个值得注意的蛋白质
Dr. Scaltriti说，他的团队于2018年对FOXA1研究产生兴趣。Dr. Razavi领导的一项研究证明FOXA1突变与对激素疗法的耐药性有关。Dr. Razavi已对1900多个乳腺肿瘤进行了基因测序，可检测罕见和常见癌症基因的突变和其它关键变化。
Dr. Scaltriti说：“有了如此庞大的患者数据库，即使是很小的现象也有可能被发现。”
该研究的共同作者来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC），从左自右分别是 Eneda Toska, Srushti Kittane,Amaia Arruabarrena-Aristorena和Maurizio Scaltriti。
FOXA1已经在其它方面脱颖而出。由这个基因产生的蛋白质叫做FOXA1，是一种转录因子。
这些蛋白质通过与染色质结合来开启或关闭基因，染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复合体。紧密排列的染色质必须先被打开，然后才能启动基因。
普通转录因子不能单独打开染色质。然而FOXA1是一个先锋转录因子，它可以自己撬开染色质。这个闸门打开后，允许其他转录因子和共激活因子进入DNA并启动基因。
Dr. Toska说：“对我们来说，研究FOXA1是令人兴奋的，不仅因为它可能与治疗耐药性有关，还因为它作为一种先锋因子的独特功能。通过对与癌症相关突变的研究，我们对它的先锋作用有了更多的了解。”
为了更清楚地了解FOXA1突变是如何导致耐药性的，研究人员观察了FOXA1基因中突变在乳腺癌患者中尤其普遍的区域。在实验室里，他们对乳腺癌细胞进行基因改造，观察它们在雌激素缺乏的环境中如何表现，以模拟芳香化酶的作用。
对比效果
通过在FOXA1基因的不同位点上选择突变的乳腺癌细胞，研究小组能够了解哪些突变更容易导致耐药性。Wing2或SY242CS突变的细胞受雌激素剥夺的影响较小，生长更多。但是，研究人员发现，在突变导致耐药性的方式上存在显著差异。
SY242CS突变改变了FOXA1蛋白的形状，使其与染色质结合并打开新的染色质位置。这使得FOXA1能够开启或关闭新的基因来调节它们的表达，这使得细胞在雌激素缺乏的情况下也能生长得更好。
另一方面，Wing2突变似乎增强了细胞对现有雌激素的反应能力。这使得细胞即使在雌激素水平有限的情况下也能生长，就像顽强的植物在缺乏营养的情况下也能存活一样。
下一步是进一步研究这两种突变类型的机制。Dr.Razavi正在扩大基因分析的范围，将更多的乳腺癌患者纳入其中，这将使这些突变的影响更加清晰，并为指导治疗决策提供更多证据。
来源：
本文编译自纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK斯隆)官网于2020年9月3日发表的《Mutations in the Same Gene CreateDifferent Paths to Breast Cancer Drug Resistance》,原文链接：
https://www.mskcc.org/news/mutations-same-gene-create-different-paths-breast-cancer-drug-resistance
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