导读
现如今，人们逐渐开始了解，癌症可以通过各种狡猾的手段，抑制人体免疫细胞，让它们成为瞎子或者聋子，对近在咫尺的癌细胞也视而不见，这就是所谓的“免疫逃逸”。
而随着免疫治疗的兴起，如PD-1、PD-L1、CAR-T、新抗原癌症疫苗等前沿抗癌疗法，能够通过升级免疫细胞，改变它们无法识别、追踪癌细胞的处境，让人体免疫力再度发挥原本应有的抗癌作用，免疫细胞也因此能再度成为骁勇善战的“抗癌战士”。
近日，来自加州大学旧金山分校的一项前沿研究显示，研究人员通过CRISPR基因编辑工具，可以使已经能识别癌细胞的免疫细胞变得更强力、持久，有望成为不知疲倦的冷血“癌症杀手”！
“我们已经成功地设计出了更优秀、更强韧、寿命更长的T细胞，这有助于改善血液肿瘤以及实体瘤的癌症治疗，”Alex Marson博士说，他与癌症生物学家Alan Ashworth博士共同领导了这项研究。该研究已于2022年8月24日发表在《自然》杂志上。
“这是我们利用CRISPR工具加速改进T细胞疗法设计的一个典型案例。”Marson博士说。
海伦迪勒家庭综合癌症中心总裁阿什沃思表示，这些基因组技术创造基于细胞的新式免疫疗法，可能会导致多种疾病的治疗变革。
开发高效的癌症免疫疗法，主要挑战之一是癌症引发的“肿瘤微环境”会抑制T细胞和其他免疫细胞，让肿瘤更容易形成和生长。在T细胞免疫疗法中，经基因工程改造后的T细胞虽然可以识别和杀死癌细胞，但处于肿瘤微环境下，这些T细胞会很容易“筋疲力尽”或者“功能障碍”，难以持久。
“我们通过CRISPR工具敲掉T细胞的一个单独基因，可以创造出更强力的癌细胞杀手，并且在很长的一段时间内，T细胞依然十分坚韧，可以继续杀死癌细胞，”该研究的通讯作者、医学科学家Julia Carnevale博士说，她近期在加州大学旧金山分校的医学系开设了自己的实验室，寻求抗癌细胞疗法的新策略。
通过CRISPR工具进行广泛筛选，研究人员发现了敲掉少量候选基因可以使T细胞在肿瘤微环境下表现得更好。
研究团队敲掉了T细胞一个名为RASA2的基因，创造出新的T细胞，并将其反复暴露于肿瘤微环境模型中，以便对新型T细胞进行“压力测试”。通过对比原始的治疗性T细胞，研究人员发现当原始细胞精疲力竭、丧失抗癌能力很久之后，被敲除RASA2细胞的新型T细胞依然能发挥抗癌作用，就像是不知疲倦的冷血“癌细胞杀手”！
在多种不同类型的基因工程改造T细胞中，研究团队都进行了这种测试，结果发现，许多来自不同人类供体的T细胞，以及在不同的实体瘤模型中，结果都一致。
“敲掉RASA2基因，可以让T细胞更加强悍，就像是找到了刹车一样，我们松开刹车，就释放了这些免疫细胞的抗癌潜力。”Carnevale博士说。
现在，Carnevale博士及其同事正在临床前模型中进行研究，希望评估该疗法的安全性和有效性。
“我们希望确保在敲掉RASA2基因时，T细胞能只识别和攻击癌症，而非攻击健康人体细胞，”实验室的Shifrut博士说。
“目前，即便是理想状况下，基于T细胞的免疫疗法，也并非对所有患者都有效，而且存在很多复发案例，”Carnevale博士说。“如果我们能找出突破现有细胞疗法的界限，会非常令人兴奋。”
研究人员高度赞扬了CRISPR工具，它帮助科研人员找到了RASA2这个基因，并扩大了此类研究的影响。在类似的系统性研究中，使用CRISPR工具观察基因组中的每一个基因，不仅将加速癌症疗法的设计，而且还有助于设计出针对各类疾病、自身免疫性疾病以及传染病的更好治疗方案。
来源：
本文编译Medicalxpress官网2022年8月24日发表的《A gene not previously known to regulate immunity could turn tired T-cells around》一文，原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2022-08-gene-previously-immunity-t-cells.html
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