美国生物制药公司Nuvalent的新药NVL-655，获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定，用于治疗先前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
ALK TKI是一种针对ALK（酪氨酸激酶）的靶向治疗药物。1.NVL-655是一种新型的ALK TKI，能够克服现有可用ALK抑制剂治疗产生的耐药性，为各治疗线的患者带来深远、持久的反应。2.NVL-655还能穿透大脑，针对脑转移患者也有效。3.在1/2期试验中，NVL-655对晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。4.接受每天50 mg或更高剂量水平的NVL-655治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为44%，即有44%的患者肿瘤大幅缩小或消失。美国食品药品监督管理局（FDA）授予美国生物制药公司Nuvalent的新药NVL-655突破性疗法认定，用于治疗先前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
ALK是一种酪氨酸激酶受体。在正常的成人组织中，ALK的表达非常低。但在某些癌症，例如非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和某些类型的淋巴瘤中，ALK基因可以发生重排或突变，促进癌细胞的生长。ALK TKI是一类药物，通过抑制ALK酪氨酸激酶的活性，阻断异常信号通路，抑制肿瘤的生长和扩散。ALK TKI主要用于治疗ALK阳性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），并且通常用于晚期或转移性疾病的治疗。ALK重排发生在大约5%的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中。而这类患者中，又有大约40%的患者伴有脑转移，并且大约50%的患者在接受当前可用的弟一代或第二代ALK TKI治疗后会产生耐药突变。对于先前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前尚无明确的标准治疗方案。
NVL-655是一种新型的ALK选择性TKI（酪氨酸激酶抑制剂），能够穿透大脑，旨在克服当前可用ALK抑制剂的局限性。首先，NVL-655旨在克服接受弟一代、第二代和第三代ALK抑制剂治疗产生的耐药性，继续保持抗肿瘤活性。其次，NVL-655还被设计用于中枢神经系统的渗透，帮助改善脑转移。第三，NVL-655还致力于克服一种与TRK（一种与抑制结构相关的肌球蛋白受体激酶）家族相关的中枢神经系统不良反应。整体而言，NVL-655致力于为各治疗线的患者带来深远、持久的反应。
NVL-655已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药认定，用于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
NVL-655目前正在1/2期ALKOVE-1临床试验（NCT05384626）中进行研究。ALKOVE-1试验是头一项针对晚期ALK阳性NSCLC和其他实体瘤患者的试验，是一项剂量递增和扩展研究，旨在评估NVL-655在具有ALK重排的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。该研究的1期部分包括至少接受过一种ALK TKI治疗的18岁或以上的ALK阳性NSCLC患者，以及至少接受过一种全身性抗癌治疗的其他ALK阳性实体瘤患者。1期研究的主要目标是评估NVL-655的总体安全性和耐受性，确定该药物的推荐2期剂量（RP2D）以及蕞大耐受剂量（MTD）。1期研究中，患者每天接受不同剂量的NVL-655治疗，剂量包括：15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg 和 200 mg。未达到蕞大耐受剂量（MTD），推荐2期剂量（RP2D）确定为每天150 mg。
NVL-655此次获得突破性疗法认定，基于NVL-655在ALKOVE-1临床试验1期部分中的数据支持。2023年10月发布的初步结果显示：NVL-655在接受过重度预处理（指在治疗开始之前，患者接受了大量或强度较高的治疗）的晚期ALK阳性NSCLC患者中，展现出了初步的抗肿瘤活性和安全性。患者在每日150 mg剂量下具有良好的耐受性。NVL-655对接受过一种或多种二代TKI和Lorbrena（劳拉替尼）治疗的患者、Lorbrena初始治疗患者、具有单一和复合ALK耐药突变的患者，以及中枢神经系统（CNS）转移患者，均表现出抗肿瘤活性。
- 在所有剂量水平下，接受NVL-655治疗的51名NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为39%，均为部分缓解，即有39%的患者肿瘤大幅缩小。
- 此外，在每天50 mg或更高剂量水平下治疗的41名患者中，客观缓解率（ORR）为44%，即有44%的患者肿瘤大幅缩小或消失。
- 在这些患者中，67%（37名）的患者继续接受NVL-655治疗。
目前ALKOVE-1试验的2期部分正在招募患者，Nuvalent公司预计将在今年下半年分享ALKOVE-1试验的新数据和新进展。
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[1]https://investors.nuvalent.com/2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-655[2]https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-nvl-655-for-pretreated-alk-nsclc
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