大多数肺癌患者患的是非小细胞肺癌（NSCLC），然而，大约15%的患者患有一种较少见的类型——小细胞肺癌（SCLC）。小细胞肺癌的进展速度明显比非小细胞肺癌更快，且往往一发现就是晚期。虽然我们在非小细胞肺癌治疗方面取得了很大的进展，但针对小细胞肺癌的新疗法却长期稀缺。不过，在小细胞肺癌亚型分类上的研究进展，或许能显著改变此类癌症的治疗模式。以往，肿瘤内科医生在小细胞肺癌的针对性治疗选择非常有限。Gay博士表示：“治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌的医生通常是同一批人。因此，我们尝试将非小细胞肺癌的治疗模式应用于小细胞肺癌上，套用治疗模式。”“除了都起源于肺，小细胞肺癌和非小细胞肺癌几乎没有太多共同点，”Gay博士解释道。“蕞近，我们开始探索小细胞肺癌的独有特性，以及如何利用这些特性作为治疗的突破口。”
非小细胞肺癌治疗的进步得益于针对特定基因突变的靶向疗法，这些基因突变是DNA序列的物理变化。“小细胞肺癌并没有我们所谓的‘驱动基因突变’，至少不像非小细胞肺癌那样具有可靶向突变和导致癌症的突变，”Gay博士说。相反，小细胞肺癌的多样性主要由表观遗传水平的差异驱动。这意味着，肿瘤的基因DNA序列并未发生变化，而是由其他因素决定哪些基因被表达，哪些未被表达。这些因素包括转录因子（调控基因表达的一种蛋白质类型）以及DNA的化学变化。
2021年，Gay博士及其团队发现了小细胞肺癌的四种亚型：其中，SCLC-A约占所有小细胞肺癌病例的一半，SCLC-N占约五分之一，而SCLC-P和SCLC-I分别占10%-15%。前三种亚型是根据肿瘤中占主导地位的转录因子来分类的：ASCL1（A）、NEUROD1（N）或POU2F3（P）。“转录因子启动了一系列事件，使每种亚型表现出不同的特性，”Gay博士解释道。简单来说，转录因子就像一个“指挥官”，它们能让每种小细胞肺癌亚型表现出不同的特征。第四种亚型SCLC-I中的“I”代表“炎症（inflamed）”。整体来看，小细胞肺癌属于“冷肿瘤”，意味着在肿瘤周围的“微环境”中基本没什么免疫细胞，而SCLC-I型小细胞肺癌的炎症特征，则很可能是个例外。“SCLC-I亚型的独特之处在于，它展现出许多炎症特征，因此我们能看到T细胞以及其他免疫细胞侵入到肿瘤之中。”Gay博士说。这意味着此类肿瘤并非是传统意义的“冷肿瘤”，或许更可能对免疫治疗有反应。
过去，医生需要分析超过1300个基因的庞大（表达）数据，才能确定一个患者属于哪种亚型。最快也需要7到10天才能得到结果。然而，小细胞肺癌是一种进展非常快的疾病，患者需要在确诊后尽快开始治疗。因此分型上的时间拖延可能会显得不够实用。于是，研究人员找到了一个更快速的替代方法：通过血液检测来分类亚型。血液样本比肿瘤活检（需要做手术）更容易获取，尤其是当需要额外样本时。不过，直接从血液中检测基因表达并不容易。研究人员转而研究DNA上的“甲基化”模式。甲基化是一种DNA的化学修饰，它不会改变DNA的基本序列，但会改变DNA的“外形”，影响某些基因是否被“打开”。通过分析血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），研究人员能够从中识别其甲基化模式，并预测患者属于哪种亚型。这种方法快速且实用，未来可能在几天内完成检测。分类之后，医生就能够预测哪些患者可能对某种治疗更敏感。例如，研究表明，免疫检查点抑制剂（如PD-1、PD-L1等免疫药物）对SCLC-I亚型的效果更好。但对于其他三种亚型，免疫治疗还需要添加额外的“刺激”才可能起效。未来，科学家计划根据患者的亚型选择特定的治疗方案，并与目前“一刀切”的标准治疗方法进行比较。同时，针对小细胞肺癌的新型靶向药物（比如已上市的塔拉妥单抗）中，部分药物已经显示出前所未有的良好效果。“过去关于小细胞肺癌的生存率和预后数据已经过时，”Gay博士说道。“患者更应该关注近几年的新进展，而不是历史数据。我们终于走到了有理论基础也有工具可以实施的阶段，小细胞肺癌的治疗正迎来重大改变。”参考来源：
https://www.mdanderson.org/cancerwise/advances-in-small-cell-lung-cancer-classification.h00-159702279.html
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