在今天，癌症免疫疗法已经被广泛应用于多种癌症治疗中。令人沮丧的是，有时这类疗法效果显著，可以大幅缩小甚至完全消除肿瘤，但有时却完全无效。这种差异令人十分疑惑。科学家提出了几种假设来解释这种差异，比如说，可能与肿瘤存在的基因突变数量相关，突变越多免疫疗法效果越好；又比如说可能与肿瘤组织的“肿瘤微环境”有关，有些环境有助于免疫反应，有的则会抑制免疫反应。但目前为止，这些解释都未能全面解释问题的根源。美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK斯隆，盛诺一家官方签约合作医院）和美国贝勒医学院的研究人员，现在或许找到了更好的答案。“事实证明，为了让免疫细胞有效杀死肿瘤细胞，它们需要形成特定的空间结构，”MSK斯隆的免疫学家、斯隆凯特琳研究所免疫学项目成员Andrea Schietinger博士解释道，“它们需要形成一个‘铁三角’。”所谓“铁三角”，指的是三种免疫细胞的协同作用：一个是树突状细胞、一个是细胞毒性T细胞（“杀手T细胞”），还有就是辅助T细胞。这些细胞在免疫学上并不罕见，它们是任何免疫学教科书中都会提到的“常规演员”。但此前无人知道，这些细胞需要在肿瘤中同时存在且物理层面靠近，才能产生有效的抗癌免疫反应。这一发现已于2024年7月8日发表在了《癌细胞》期刊上，可能改变医生实施免疫疗法的方式。“关键在于免疫细胞的空间配置，而非绝对数量。”——Andrea Schietinger博士这一研究的灵感源于人类临床试验中大量令人失望的数据，特别是关于过继性T细胞治疗的试验。过继性T细胞治疗是一类从患者体内提取T细胞，之后回输患者体内治疗的方法，有时研究人员会先筛选出能识别癌细胞的T细胞，并在实验室中扩增至数十亿，然后再将其回输给患者；有时，科学家还会在实验室中进行基因编程，重新设计T细胞，使其能识别特定靶标，然后进行扩增和回输治疗。现实中，TIL疗法属于前者而CAR-T疗法属于后者。从逻辑上讲，这类疗法应该可以奏效，但现实中却常常失败。“我们在实验室中生成了蕞完美的细胞毒性T细胞，并将其扩增至数十亿个后回输到患者体内，为什么仍未能消除癌症？”Schietinger博士感叹道，“看来我们错过了某些至关重要的基础知识。”细胞毒性T细胞不能单独行动，它们需要辅助T细胞的协助来武装和激活自己。“这是教科书上的基础知识。”Schietinger博士指出。细胞毒性T细胞是否不仅在早期需要辅助T细胞的协助，在执行对癌细胞“攻击任务”时也同样需要协助？换句话说，这些细胞毒性T细胞是否需要获得类似“攻击许可”的授权？为了解答这一问题，她和团队设计了一个癌症小鼠模型，并模拟当前过继性T细胞治疗方法。给一个实验组仅回输细胞毒性T细胞，给另一个实验组同时回输细胞毒性T细胞和辅助T细胞。结果显示，接收到两种T细胞的小鼠肿瘤显著缩小！研究小组在显微镜下观察肿瘤组织时发现，在治疗有效的小鼠体内，细胞形成了特定的免疫“铁三角”。这种空间排列似乎是细胞毒性T细胞接收到“开始行动”的关键信号。为验证这一发现是否在小鼠模型之外也适用，Schietinger博士的团队与贝勒医学院的外科医生Hyun-Sung Lee博士和Bryan M. Burt博士合作，分析了一组患有胸膜间皮瘤（肺部恶性肿瘤的一种）的患者数据。这些患者曾接受免疫检查点抑制治疗（如PD-1、PD-L1），其中部分患者肿瘤缩小，部分则无反应。贝勒医学院的研究人员检查试验组织样本，发现治疗有效的患者肿瘤中存在“免疫铁三角”，而无效患者则不具备这一结构。首先，“免疫铁三角有潜力成为一种生物标志物，用于预测哪些患者更可能从免疫疗法中获益。其次，医生应重新考虑回输细胞毒性T细胞的方式，或许加入辅助T细胞对提升疗效更为关键。第三，铁三角的发现为设计新型癌症疫苗提供了方向，可能通过促进杀手T细胞与辅助T细胞的协同作用提高疫苗效力。Schietinger博士的团队目前正致力于开发能促进“免疫铁三角”形成的新工具，例如将一个杀手T细胞与一个辅助T细胞连接起来，促进它们与树突状细胞的协同作用。同时，他们还在尝试改进新型癌症疫苗配方，并与其他领域的研究领袖合作，推动这一发现走向临床试验。“我们的研究表明，免疫细胞的空间结构才是决定疗效的关键，而非免疫细胞数量的多少，”Schietinger博士总结道，“下一步的工作，是开发能够实现这一目标的针对性疗法。”参考来源：
https://www.mskcc.org/news/better-together-spatial-arrangement-of-three-immune-cells-is-key-to-attacking-tumors
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