KRAS突变不再无药可救：从肺癌到胰腺癌，多种突变新药正加速推进！-出国看病-盛诺一家

摘要

近日，哥伦比亚大学欧文医学中心医学系助理教授、纽约赫伯特·欧文综合癌症中心肿瘤学家Benjamin Herzberg博士在接受采访时，分享了KRAS突变相关癌症的新药进展，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌等多个癌种，并深入分析了当前该领域仍待解决的关键问题。

盛诺一家

Benjamin Herzberg博士（来源：OncLive网站）

KRAS突变癌症目前有哪些值得关注的研究进展？

目前，KRAS已成为小分子新药研发中蕞热门的领域之一，越来越多的科学家正“集中火力”，探索各种新型靶向策略。

关键的问题包括：这些药物是否只针对某一种KRAS突变类型（如 G12C、G12D或G12V），还是具备更广谱的能力，能够作用于多种KRAS，甚至RAS突变。此外，不同策略在毒性、疗效和成功率方面会有怎样的表现，也是研究关注的重点。

过去的药物大多靶向KRAS处于“关闭”状态时的结构，而现在，研究者们正在开发能够作用于其“激活”状态的新型药物。有些是直接抑制剂，还有一些是“分子胶型”药物，可以促使KRAS与异常分子结合，进而阻断其功能。

美国Revolution Medicines公司开发了一类三元复合抑制剂，其中有的专门针对某种突变类型（如G12C或G12D），代表药物有RMC-6291；也有“泛RAS”药物，如 RMC-6236（现更名为daraxonrasib），能够作用于多种RAS突变。

初步临床试验结果显示，这些药物在不同突变类型的患者中都带来了积极疗效，而这还只是冰山一角。目前，全球已有数十种类似药物正在加速研发。

当前值得关注的几款KRAS新药

盛诺一家

来源：摄图网

1.ASP3082

ASP3082是一款正在开展临床试验的新型抗癌药物，由日本安斯泰来（Astellas）公司研发，专门靶向KRAS G12D突变。

KRAS是一种癌症中非常常见的基因突变，尤其出现在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、结直肠癌等肿瘤中，而G12D是KRAS突变中非常典型的一种亚型，过去很难被药物精准“瞄准”。

ASP3082就是一种KRAS G12D降解剂。与传统抑制剂不同，它的独特之处在于不是简单地阻断KRAS的功能，而是让细胞的“垃圾清除系统”识别并降解掉突变蛋白。这种机制目前仅适用于KRAS G12D突变，但在具有G12D突变的肺癌和胰腺癌患者中观察到了疗效。

截至2024年7月8日的数据，在ASP3082的1期临床试验（NCT05382559）中，接受300-600 mg剂量的非小细胞肺癌（NSCLC）患者：

客观缓解率为23.1%，即有23.1%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
疾病控制率为84.6%。
KRAS G12D蛋白的清除效果呈剂量依赖性，意味着药量越高，清除得越多。
未观察到3级或4级与治疗相关的严重不良反应，意味着安全性良好。

ASP3082是一个令人期待的药物，不仅在疗效上已有表现，而且其作用机制独特，有望扩展至其他肿瘤类型。

2.RMC-6291

RMC-6291是一款针对KRAS G12C突变的靶向药，由美国Revolution Medicines公司开发。

在一项小型1期临床试验（NCT05462717）中，该药显示出40%-50%的客观缓解率，即有40%-50%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。甚至在部分曾使用其他G12C抑制剂后耐药的患者中也观察到疗效，这点值得关注。

3.RMC-6236

RMC-6236是一款“泛RAS”药物，现更名为daraxonrasib，具有广谱活性，在多种KRAS突变类型中都表现出很强的活性。但它的毒性特征与以往不同，比如皮疹等副作用更多，是一个值得关注的问题。目前该药在测试剂量下的耐受性良好，而且疗效强劲，前景看好。

目前KRAS突变癌症治疗中还有哪些关键难题亟待解决？

尽管药物研发进展迅速，但目前仍有几个核心问题亟待解决：

1.联合治疗的前景与挑战

目前已有一些KRAS抑制剂与化疗、免疫治疗等联合使用的探索，但是否真正具有“协同效应”仍需验证。目前的研究数据大多显示为“叠加效应”而非“增强效应”。除了与EGFR抑制剂如西妥昔单抗（Erbitux）和帕尼单抗（Vectibix）联用外，其他联合疗法的协同效应尚不明确。

接下来的临床试验将进一步探索，哪些联合疗法的耐受性良好，哪些确实带来了更好的疗效等。目前已有多个临床试验正在尝试解答这些问题，例如Adagrasib（Krazati）联合免疫治疗用于PD-L1高表达患者，Sotorasib（Lumakras）联合化疗用于PD-L1低表达患者，这些研究将帮助明确联合方案的蕞佳组合与适用人群。研究结果将在未来几个月或几年内公布，为联合治疗方案提供重要参考。

2.如何延缓耐药？

目前已有研究发现，使用KRAS G12C抑制剂的患者，后续可能出现新的KRAS突变（如G12A、G12B、G12D）导致耐药。因此，“泛KRAS”或“泛RAS”抑制剂的开发被寄予厚望，有望覆盖多个突变，逆转这种耐药性，延长药物的有效期和治疗效果。

结语：

KRAS曾被认为是“不可成药”的基因之一，而现在，从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制，越来越多新药正在突破这一难题。无论是肺癌、胰腺癌，还是其他携带KRAS突变的癌种，患者都将有望迎来更有效、更精准的治疗选择。

在接下来的几年里，我们会看到大量相关研究陆续公布结果，有的结果可能令人振奋，有的则可能被“淘汰”，但无论如何，这都是肿瘤治疗领域一个激动人心的阶段。我们相信，在这些新策略中，会迎来更多真正有效、独特且意义重大的药物。

来源：

https://www.onclive.com/view/kras-g12c-and-beyond-kras-targeted-agents-of-interest-under-development-in-nsclc

注：本文由盛诺一家原创编译，转载需经授权。