TIL、TCR、CAR-T三大细胞疗法集体发力，为晚期肺癌患者打开新的治疗窗口

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摘要

在近期举办的美国CURE Educated Patient®肺癌峰会上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的胸部肿瘤科医生兼复杂治疗部门负责人Adam J. Schoenfeld博士，进行了一场关于“细胞疗法如何改变肺癌未来”的深入讲解。

Schoenfeld博士强调，肺癌不是单一疾病，每位患者的治疗方案“完全取决于肿瘤的生物学特征”。虽然免疫治疗和靶向药已经带来了明显进步，但很多患者在病情进展后仍需要更持久的治疗方案。

他重点介绍了三类主要的过继T细胞疗法：

过继T细胞疗法就是把患者的T细胞取出来，在体外增强或改造后再输回体内，让它们更有战斗力去攻击癌症的一种治疗方式。

这些方法都使用“活的免疫细胞”，并且是为每一个患者单独制造，目的是“重新训练”或“加强”免疫系统，让它更好地识别和攻击癌细胞。虽然制造时间较长，但这些疗法通常只需一次输注，就可能带来持久的效果。

细胞治疗（包括TIL、TCR、CAR-T疗法）正在改变肺癌治疗，通过使用“专为每位患者打造”的免疫细胞来攻击肿瘤。

来源：ChatGPT生成AI示意图

TIL疗法已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于实体瘤，在对传统治疗不再有反应的患者中展现希望，目前也在做肺癌相关研究。

Schoenfeld博士把TIL疗法形容成“强化你体内已有的那支部队”。TIL本来就是身体自然进入肿瘤中的免疫细胞，只是被肿瘤压制住了。TIL疗法的治疗过程是：从肿瘤组织里取出这些细胞，在实验室里大量扩增，然后再输回体内，帮助免疫系统更有力地反击。

目前，lifileucel（商品名Amtagvi）已经成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的头一个用于实体瘤的T细胞疗法，而与肺癌相关的研究也在快速推进。早期研究显示，TIL疗法是可行的，并能让对免疫治疗已经无反应的患者获得持续性的疗效。2期IOV-LUN-202研究正在招募在化疗+免疫治疗后进展且没有EGFR或ALK突变的患者。

注：lifileucel由美国Iovance Biotherapeutics公司研发。2024年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准lifileucel，用于治疗成人无法手术切除或已发生转移的黑色素瘤患者，这些患者此前必须接受过PD-1抑制剂治疗；若肿瘤存在BRAF V600突变，则还需接受过BRAF抑制剂治疗，可伴随或不伴随MEK抑制剂[2]。截至目前，lifileucel尚未在中国获批上市。

来源：Iovance Biotherapeutics公司官网

TIL疗法的常见副作用来自输注前短期化疗以及随后的免疫激活，比如短暂的白细胞减少、感染风险、恶心、发热、液体变化等，一般在住院监测下都能控制。多数症状会在1-3周内逐渐恢复，疲劳可能持续更久。

TCR疗法能瞄准肿瘤的关键突变，有望用免疫方式对付那些过去很难处理的肺癌驱动基因突变。

TCR疗法让T细胞拥有类似“X光视力”的能力，能识别肿瘤细胞内部的目标（而不是表面）。这种疗法需要匹配特定的肿瘤抗原，也要求患者具备对应的HLA类型（免疫系统呈递抗原的方式）。

Schoenfeld博士解释，这项技术让我们有机会去攻击“传统免疫治疗无法触及的关键驱动基因突变”。

Tecelra（afamitresgene autoleucel）是头一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的TCR疗法，而多项TCRTCR相关临床试验正在各类实体瘤中进行。例如NT-175，是一项针对TP53 R175H突变实体瘤的1期研究。

注：Tecelra（afamitresgene autoleucel）由英国Adaptimmune Therapeutics PLC公司研发。2024年8月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Tecelra，用于治疗成人无法手术切除或已发生转移的滑膜肉瘤患者，这些患者此前必须接受过化疗；同时要求患者为HLA-A02:01P、-A02:02P、-A02:03P或-A02:06P阳性，且肿瘤表达MAGE-A4抗原[3]。截至目前，该疗法尚未在中国获批上市。

来源：Adaptimmune Therapeutics PLC公司官网

因为TP53、KRAS、EGFR、ALK等突变在肺癌中非常常见，TCR疗法未来可能让我们能用免疫治疗方式，精准打击这些曾经难以靠免疫治疗处理的关键驱动突变。

TCR疗法的副作用常与CAR-T疗法类似，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），都是暂时性的炎症反应，经验丰富的团队能够用类固醇或托珠单抗等药物进行管理。多数患者在炎症结束后可完全恢复。

CAR-T疗法针对肿瘤表面的特定标志分子，目前在小细胞肺癌中进展最快，非小细胞肺癌也在做临床试验。

CAR-T疗法是在T细胞上装上一个“抗体做的探测器”，能直接识别癌细胞表面的目标，不需要特定的HLA类型（免疫系统呈递抗原的方式）。这些CAR-T细胞带有内置的共刺激结构，能让它们快速激活和扩增。但它们无法识别肿瘤内部的目标，因此要找到既安全又特异的“表面标志物”，这对肺癌来说非常关键。

进展最快的是小细胞肺癌（SCLC），因为DLL3在这种癌里高度表达。Schoenfeld博士表示，DLL3双特异抗体近期获批，为进一步探索DLL3靶向CAR-T疗法提供了重要依据。现在已有多项DLL3 CAR-T疗法临床试验正在进行。

注：Schoenfeld博士提到的DLL3双特异抗体应该是指Tarlatamab。Tarlatamab（商品名Imdelltra，中文名‌塔拉妥单抗）由美国Amgen公司研发。2025年11月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了Tarlatamab，用于治疗在铂类化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者[4]。截至目前，该药尚未在中国获批上市。

来源：Amgen公司官网

对于非小细胞肺癌（NSCLC），寻找既安全又特异的表面靶点更困难，但早期研究正在探索更精准、更安全的工程化设计。

CAR-T疗法的常见副作用是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS是由于细胞因子大量释放导致，可能出现发烧、低血压、心跳过快、血氧下降等问题。ICANS表现为暂时性的意识模糊、说话困难、手抖或头痛。Schoenfeld博士强调，这些反应是“可预期、可管理、可逆转”的。

Schoenfeld博士最后表示，细胞疗法代表了“个体化、持久抗癌治疗的新前沿”。在肺癌领域，TIL疗法进展最快，有早期疗效数据支持，并有关键性试验正在进行。TCR疗法和CAR-T疗法也在迅速发展，尤其是在驱动基因突变和小细胞肺癌方面。

虽然这类治疗需要复杂的准备和密切的监测，但它们能够更强、更持久地调动患者的自身免疫系统，为患者带来新的治疗可能性。

资料来源：

[1]https://www.curetoday.com/view/understanding-emerging-cell-therapy-in-lung-cancer

[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma?sf186388078=1&utm_source=chatgpt.com

[3]https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/tecelra?utm_source=chatgpt.com

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer